腫瘤轉移前微環境的特徵與作用

腫瘤轉移前微環境的形成機制、組成特徵及其促腫瘤轉移的過程，首次提出腫瘤轉移前微環境的六大特徵，並對該領域的臨床應用及未來研究方向進行了展望。

腫瘤轉移是導致腫瘤臨床治療失敗以及多數癌症患者死亡的主要原因，研究發現，促進腫瘤轉移的一個關鍵因素是在特定位點形成有利於腫瘤轉移的微環境，稱為腫瘤轉移前微環境（pre-metastatic niche，PMN）。近年來，腫瘤轉移前微環境領域受到越來越多國際學者的關注並成為熱點研究方向。該領域取得的一系列研究進展對深入闡明腫瘤轉移機制，以及設計更有效的癌症診斷和治療策略具有重要意義。

曹雪濤院士與劉洋博士在Cancer Cell 雜誌[2016, 30(5): 668-681]發表了題為《腫瘤轉移前微環境的特徵與作用》的述評論文，論文評述了腫瘤轉移前微環境的形成機制、組成特徵及其促腫瘤轉移的過程，首次提出腫瘤轉移前微環境的六大特徵，並對該領域的臨床應用及未來研究方向進行了展望。

作者首先介紹了腫瘤轉移前微環境的分子與細胞組成及其調控機制。原位腫瘤在轉移前能夠在特定器官組織部位誘導形成有利於腫瘤細胞轉移的微環境，該腫瘤轉移前微環境的形成需要腫瘤分泌因子、抑制性免疫細胞的動員募集以及該組織部位基質組分炎性極化等三個主要因素的相互作用。此外，局部缺氧與細胞外基質重塑也會促進腫瘤轉移前微環境的形成（圖1）。

圖 1 腫瘤轉移前微環境的誘導與形成

Fig.1 Induction and formation of the pre-metastatic niche

同時，文章對促進腫瘤轉移前微環境形成的關鍵分子與細胞成分以及潛在機制進行了全面匯總（表1）。原位腫瘤分泌的組分對於在遠端位點誘導形成新的腫瘤轉移前微環境具有重要作用，一些重要的腫瘤分泌物質主要包括腫瘤來源分泌因子(tumor-derived secreted factors, TDSFs)、細胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)等。腫瘤分泌物質動員的骨髓來源細胞(bone-marrow-derived cells, BMDCs)及特定免疫細胞均被募集到遠端位點，進一步分泌促腫瘤轉移的炎性因子與生長因子等，與遠端組織位點的基質細胞(host stromal cells)共同重塑該微環境，使其有利於腫瘤細胞的定植、擴增與轉移。例如，曹雪濤院士研究團隊2016年在Cancer Cell發表的論文報道，腫瘤分泌的外泌體RNA (tumor exosomal RNAs)通過激活肺上皮細胞TLR3產生趨化因子，由此募集中性粒細胞到肺部並誘導肺腫瘤轉移前微環境的形成，促進了腫瘤定向轉移到肺部。

表 1 促進腫瘤轉移前微環境形成的分子與細胞成分

Tab. 1 Molecular and cellular components promoting pre-metastatic niche formation

作者首次提出腫瘤轉移前微環境的六大特徵：免疫抑制、炎性反應、血管生成及通透性增強、淋巴管生成、親器官性和重編程，為深入認識轉移前微環境促進腫瘤轉移的機制提出了新觀點（圖2）。

圖 2 腫瘤轉移前微環境的特徵

Fig. 2 Characteristics of the pre-metastatic niche

基於腫瘤轉移前微環境的形成過程以及與腫瘤轉移的時空關係，作者從新的視角將腫瘤轉移劃分為四個有序進行的階段（圖3）。在準備階段(A. Priming phase), 原位腫瘤產生各種可溶性因子，這些因子可在新的器官組織位點或者同一器官的非原位腫瘤位點誘導形成一個非成熟的腫瘤轉移前微環境。許可階段(B. Licensing phase)中，在腫瘤分泌因子的動員下，BMDCs以及免疫抑制性細胞繼續被募集到特定位點，並與此處的基質細胞共同作用，改變局部微環境，使其形成利於腫瘤細胞定植的成熟的腫瘤轉移前微環境。隨後進入腫瘤轉移的起始階段(C. Initiation phase)，循環腫瘤細胞到達並定植在腫瘤轉移前微環境中，其中的一些存活或者進入休眠狀態（直至微環境適合腫瘤細胞生長）；條件成熟的腫瘤轉移前微環境能夠促進腫瘤細胞的定植與生長，並形成微小轉移(micrometastases)。在最後的進展階段(D. Progression phase)，腫瘤轉移前微環境能夠承載更多轉移而來的腫瘤細胞，促進這些腫瘤細胞的擴增與轉移進程，最終形成臨床可見的轉移病灶(macrometastases)。

圖 3 腫瘤轉移前微環境在促進腫瘤轉移過程中發揮的作用

Fig. 3 Role of the pre-metastatic niche in the promotion of tumor

對於腫瘤轉移前微環境在腫瘤防治中的潛在應用價值，作者主要從兩方面進行了討論：（1）靶向破壞腫瘤轉移前微環境的形成與功能，如，通過阻斷有利於腫瘤轉移前微環境形成的分子生成，抑制BMDCs的募集，擾亂微環境中基質組分、BMDCs與免疫抑制性細胞的相互作用，破壞微環境的免疫抑制特徵，或者重新激活微環境中抗腫瘤免疫應答都有望成為控制腫瘤轉移的方法；（2）尋找可預測腫瘤轉移的生物標誌物，例如，有研究證實，前列腺癌細胞分泌的外泌體miR-34a以及肺腺癌細胞外泌體miR-192水平的降低可以指示腫瘤發展程度與轉移階段。

文章最後，作者提出幾項亟待解決的科學問題，包括：（1）在腫瘤轉移的不同階段，轉移前微環境六大特徵的時空調控功能是什麼？（2）是否所有的原發性腫瘤都會創建轉移前微環境，還是只有在特定的條件下，如炎症或低氧？3）宿主系統和局部的免疫抑制和炎症對轉移前微環境的形成及其轉移促進功能有多重要？4）原發性腫瘤微環境與轉移前微環境形成對於腫瘤轉移起始的因果關係是怎樣的？5）在手術切除原發性腫瘤等處理後，轉移前微環境的形成還會發生嗎？6）如何才能有效靶向轉移前微環境，從而阻止腫瘤轉移呢？目前存在的這些治療方案（如放療、化療、靶向治療或免疫療法）是如何影響轉移前微環境的呢？同時，作者對該領域值得關注的前沿發展方向進行展望，指出未來研究應更加明確驅動轉移前微環境形成的機制，識別它們的特徵以及對腫瘤轉移的效應。該文章對了解腫瘤轉移前微環境以及發展腫瘤防治新策略具有重要指導意義。

引自

Liu Y, Cao X. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche [J]. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.09.011.

來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《中國腫瘤生物治療》雜誌，轉載請標明出處！

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