來自麻省理工學院的「黃金組合」：合成生物學將成為21世紀最重要的平台性技術

8 月底，一家名叫 Synlogic 的生物技術公司以反向兼并股東公司 Mirna Therapeutics 的方式在納斯達克上市。而在此之前，它已經累計獲得了超過 1.4 億美元的融資。

圖丨James Collins教授（右一）代表Synlogic出席上市儀式

提起這家公司，大家或許會稍顯陌生，但這家公司的創辦者可以說是大名鼎鼎，那就是合成生物學領域「黃金組合」：麻省理工學院電子工程與生物工程副教授、創業明星盧冠達（Timothy Lu），以及他的導師、MIT生物工程學教授、合成生物學先驅詹姆斯·柯林斯（James Collins）。

圖丨James Collins（左）和他的學生盧冠達（右）

James Collins 與他的得意門生盧冠達共同成立了兩家以基因電路（Gene Circuit）為主要技術的生物醫療初創公司，分別鎖定不同領域的應用：一家則是專攻人體細胞改造的 Senti Biosciences；另一家就是專註於益生箘基因改造的 Synlogic。

前不久，DT 君分別在舊金山和波士頓對這師徒二人進行了採訪，為大家帶來了更多他們在科研和創業領域的故事。

麻省理工學院創業明星和他的兩家公司

Synlogic 是通過改造益生菌的基因來治療罕見疾病，創立以來累積吸引超過 1.4 億美元的投資，股東包括比爾蓋茨基金會、Mirna Therapeutics 等。讓人驚艷的是，Synlogic 在三年內就進入了 FDA 的一期臨床試驗階段，比起大部份公司需要五到十年來說，進展可謂相當快速。並在日前反向收購股東公司 Mirna Therapeutics 、以 Synlogic 的名稱登陸納斯達克，9 月 1 日收盤價為每股 13.25 美元，截至 9 月 8 日，收盤價為每股 13.32 美元，目前市值約 3,969 萬美元。

從創立公司、開始人體治療測試、到成功讓公司上市，Synlogic 的下一階段目標是什麼？盧冠達表示，公司主要會將精力放在兩個一期臨床試驗項目上：第一個是針對因體內氨過多而導致的尿素循環障礙疾病（Urea Cycle Disorder），另一個是針對因體內苯丙胺酸過多而導致的苯酮尿症（Phenylketonuria） 。

一般而言， 一期臨床試驗的目的是證明改造後益生菌的安全性，通過評估就會進入二期、三期，以測試其療效及有效性。這兩種疾病都是由於基因異常而導致的，在新生兒階段可以通過基因篩查得知。Synlogic 使用改造益生菌基因的療法，來幫助患者消除氨或苯丙胺酸，進而讓人體代謝變得正常。

而不同於改造益生菌的基因，盧冠達在去年成立的 Senti Biosciences 則是改造人體細胞，用以治療癌症及免疫系統疾病。

Senti Biosciences 的技術其實是結合來自麻省理工學院、蘇黎世聯邦理工學院等研究團隊的研發成果。「將人體細胞取出來，改造好再放回人體里，之後這些細胞就會自己找到癌細胞加以消滅。」盧冠達表示。

基因電路2.0版本到底是什麼？

對於合成生物學的未來發展，盧冠達的目標是打造基因電路 2.0 版本。什麼是 2.0 版本，得先從了解 1.0 版本開始。他解釋道，1.0 階段的技術像是一個很簡單的「開關機制」，當藥物找到癌細胞的一個靶點，它就會判定那是癌症，進而消滅它。「但通常癌症不是這麼容易判斷的，」盧冠達說。所以，1.0 技術除了有可能誤殺正常細胞，引發副作用之外，還一定要精準的找到相應蛋白，1.0 技術才能發揮作用。

不過，2.0 版本的技術會更精準執行確認工作。舉例來說，當人體一定要出現 A 指標＋B 指標時，才會認定為癌症，藥物才會起作用；如果只有單一項 A 或 B 出現，藥物就不會將其視為癌症，就不會發生作用。要設計這更聰明、判斷更精準的細胞，就必須使用更複雜的基因電路。

「當然這些大公司也明白他們必須往 2.0 方向前進，這就帶來商業合作的可能性。」盧冠達說。一般而言，生物醫療產業的擴張大概有幾種類型：一種是通過水平及垂直的整合，豐富產品線以強化實力；第二種是藉由併購其他境外企業，快速打入新市場；第三種則是傾向於鞏固自身已有優勢，大型藥廠透過收購重量級新技術公司，來維持其優勢地位。

盧冠達認為，第三種方式的案例越來越多，主要是因為醫療行業里的大型公司通常較為保守，往往在投資人力物力財力開發新葯上表現得比較謹慎。部分大藥廠甚至有縮減內部研發團隊規模的情況，轉而傾向選擇跟擁有更新、更好的技術的小公司合作，這無疑將為盧冠達的兩家公司帶來更多的市場機遇。

DT 君在 Synlogic 成功上市後再次對盧冠達進行的專訪中，依舊感受得到他對技術的執著與熱情，同時也多了一分商業上的敏銳。合成生物學無疑到了一個非常好的發展時間點，技術越來越具有實用性，資本市場對該領域的市場潛力也越來越認可。

在另一邊的波士頓，DT 君在對盧冠達的導師 James Collins 教授的專訪中，則更側重於這位合成生物學先驅人物對該領域發展方向的獨到見解。以下是 DT 君對 James Collins 教授的專訪全文：

問：在過去的 17 年，大部分合成生物學相關產品都需要使用活細胞。但在過去幾年，您本人，以及張鋒教授等科學家們研發了一些不使用活細胞的合成生物學產品。您能否對比一下這兩種方法？哪種方法更好？後者有沒有可能替代使用活細胞的方法？

James Collins：大約三年前，亞利桑那州立大學生物設計研究所的 Alex Green 教授和哈佛醫學院韋斯生物工程研究所的系統生物學教授尹鵬（Peng Yin）發現，我們可以打開活細胞，並將其中的一些東西取出來，比如某些酶、DNA 和 RNA 等核酸，以及某些分子機器。我們當時並沒有在試管中對這些物質進行分析研究，而是想試試看能不能將它們凍干後轉移到紙上，經過一段時間之後再給它們補充水分並放回細胞中，看看這些物質是否還能在活細胞中正常發揮作用。

這項技術與合成生物學領域的其他技術，比如通過設計基因電路重構活細胞功能等方法相比，其優點在於，成功規避了活細胞難以保存的問題。這項技術能將合成生物學的成果很方便的帶入家庭、診所、學校、工廠，而不再需要複雜的液氮冷卻設備。你現在要做的就是提取相關物質放在紙上、凍干，然後在常溫下運輸、儲存，使用起來也會非常方便。

但更重要的是，這項技術能規避在研究合成生物學電路時的複雜性。比方說，你需要研究細胞中某種物質的特定功能，如果在活細胞中進行研究，你要解決胞存活、繁殖以及其他關聯機制的問題。但現在可以把相關合成生物學電路直接提取出來放到紙上，研究時不會再面臨複雜的生物環境。這樣一來，我們就可以專心研究這種電路的具體作用，比如檢測 DNA 或 RNA 分子表徵。在大大簡化研究過程的同時，也擴展了我們合成生物學的應用範圍。

問：合成生物學的潛力毋庸置疑，但畢竟在過去十幾年的時間裡，試圖將該領域研究成果商業化的也還都是初創公司。您認為合成生物學商業化的瓶頸時什麼？未來該領域是否也會出現像諾華製藥、華大基因這類的領軍企業？

James Collins：我認為合成生物學還是個新型領域，在 17 年前才開始真正出現，全世界也只有為數不多的團隊在進行這方面的探索。第一次大型會議是 2004 年在麻省理工學院舉辦的「合成生物學 1.0」大會。那次會議的最大亮點在於，風險投資機構對合成生物學的進展感到非常興奮，他們看到了該領域研究對於生物學的重大意義，尤其是在生物能源方面。

在隨後的幾年內，有很多合成生物學初創公司相繼成立，融資額也相當巨大。但我個人認為那並不是一個好的轉折點，甚至在某種程度上使合成生物學的發展遭遇挫折。當時合成生物學在生物能源方面的研究成果並不具有經濟效益，在規模化方面根本無法與傳統化石能源相抗衡。在隨後的五年內，這些公司相繼倒閉，那也是合成生物學商業化進程中失去的五年。當然，現在的初創公司已經不會去涉足能源領域了

我認為現在研究主題有兩大方向：一個是為企業開發工程技術平台，比如製藥行業和其他生物技術行業；二是醫療領域，分為診斷與療法。可能第一類研發生物工程技術平台的公司比較難做到像華大基因這種規模，但後者，也就是醫療領域，我個人認為很有可能出現像諾華製藥這種級別的公司，尤其是在合成人體器官這個全新領域，這將開闢前所未有的治療方法。

當然，諾華製藥和華大基因都不是一朝一夕的事，合成生物學還有很長的路要走，但我相信未來幾年內，合成生物學會取得很多重大突破。

問：您曾經在很多場合表示過，合成生物學將有幾個主要應用領域，比如醫療、環境監測，以及食品供給。您認為當前的合成生物學在上述上各領域的發展都處於什麼樣的階段？

James Collins：我必須承認合成生物學在這幾個領域的應用都還處於早期階段。在製藥領域，新的療法正在出現，比如通過工程細菌和 CAR-T 細胞，凱特葯業（Kite Pharma）等公司就在從事這方面的研究；在診療領域，我們和張鋒教授，以及尹鵬教授正在合作研發使用 CRISPR、分子開關、凍干技術相關的療法。

在食品供給方面，我和我的學生盧冠達（Tim Lu）成立了一家名為 Sample6 的公司，利用工程噬菌體檢測食品污染，在食品安全方面作了一些探索，目前來看前景還不錯。在環境方面，我認為合成生物學是解決全球變暖的潛在方法之一。在清潔水資源、可降解材料、土壤改良，以及微生物對生態系統的影響等眾多方面都有很廣泛的應用。但相關技術目前剛剛起步，還處於非常早期的階段。

問：軟銀重金投資了合成生物學初創公司 Zymergen，而這家公司正是因為將 AI 技術全面應用與菌種篩選而聞名。您認為 AI 技術在合成生物學發展中會起到什麼樣的作用？

James Collins：我認為潛力很大，合成生物學的複雜性其實非常適合 AI 技術中的一些特殊手段。因為合成生物學電路在設計時會面臨很多可能性，而 AI 在處理這類大數據集時有很高效的表現，讓我們可以在大量的排列組合中找到那些有意義的模式，從而發現我們需要的最終功能。目前來看，AI 在該領域的應用還相當有限，但按現在機器學習、深度學習的發展勢頭，很可能在將來為合成生物學發展貢獻力量。

問：在合成生物學領域，像您本人、Michael Elowitz 教授，以及其他很多學者都有深厚的物理學背景。您認為物理學相關背景對於合成生物學來說有多重要？合成生物學是逐漸演變成一個學科交叉性非常強的學科？

James Collins：我並不認為物理學專業知識是不可或缺的，但它能提供很好的合成生物學研究方法。物理學能讓你從系統層面和工程特徵方面去看待合成生物學中遇到的問題，而不會太過拘泥於具體細節。比如在設計可用於人工合成器官的合成生物學電路時，就用到了很多物理學上的方法。

在合成生物學發展初期，很多人才其實是來自物理學、工程學、數學、計算機學，我的實驗室中就有很多這類人才。但近年來，越來越多的生物學家找到我，說他們也想從事生物學工程方面的研究。目前的研究其實有很多都是物理層面的，比如人工合成器官。

我認為合成生物學肯定是一門交叉性很強的學科，我們正達到物理學和生物學的某種平衡。

問：就合成生物學而言，目前全球各國的進展如何？是否有那些國家已經開始顯現優勢？

James Collins：我知道英國目前的進展很快，很多高校都設立了專門的合成生物學研究機構，而且從學術到產業，都越來越多的從合成生物相關研究中受益『歐盟的整體進展較慢，雖然有不小的投入，但海不太成體系；中國從投資角度來說可能稍微落後，但從合成生物學研究大方向上看，具有很大潛力。

所謂潛力，是中國從多年前開始就很重視生物學人才的培養，也包括吸引海外生物學領域的人才回國。這一點從近年來中國學者發表在全球知名生物學期刊上的論文數量激增就看得出來。

如果中國持續這種對生物學領域的投入力度，不論是學術界還是產業界，中國將成為這一領域的世界領導力量。合成生物學是生物學中很重要的一部分，而且將是21世紀最關鍵的技術平台之一。中國的人才和研究成果對於全世界來說，將是不可或缺的。

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