2017年9月刊Nature Medicine研究精選

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導語：2017年9月刊Nature Medicine研究精選。

來源：梅斯醫學

【1】封面文章--重度抑鬱症基因轉錄層面的兩性差異

doi：10.1038/nm.4386

重度抑鬱症(MDD)是全球範圍內的嚴重疾病負擔。儘管MDD的發病率、癥狀和治療均存在顯著的性別差異，但這種性別差異的分子機制尚不明確。近日研究人員通過基因表達差異和共表達網路分析的方法，對男女MDD相關腦區特徵進行了研究。研究發現MDD患者基因表達轉錄模式存在重排現象，男女患者存在部分重疊，但在抑鬱患者以及應激小鼠中均發現這種異常。研究確定了性別相關的MDD基因網路關鍵調節因子以及應對壓力是的性別敏感差異。小鼠模型中，下調前額葉皮層特定樞紐基因DUSP6表達，可模仿女性應激敏感性，但對男性則需上調ERK信號與錐體神經元興奮性。Dusp6表達下調可模擬女性抑鬱患者的前額葉皮層的轉錄重塑。

【2】小膠質細胞與中樞神經系統紊亂

doi：10.1038/nm.4397

近期的研究表明小膠質細胞參與中樞神經系統紊亂。一系列新的分子工具和小鼠疾病模型表明，小膠質細胞--這種神秘的神經系統細胞在神經發育紊亂中起關鍵作用，如自閉症等神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和慢性疼痛。同時，健康的腦內小膠質細胞對正常生理功能也發揮著重要作用，從塑造發育中的神經元迴路到指導學習相關可塑性。

【3】D-甘露糖與免疫病理調節

doi：10.1038/nm.4375

D-甘露糖，葡萄糖C-2差向異構體，存在於許多植物和水果，在人體血液中也有發現，但濃度不足葡萄糖的1/50。近日研究人員考察了D-甘露糖在T細胞免疫應答中的作用。研究發現小鼠模型中，飲用水補充的、超生理水平的D-甘露糖可抑制自身免疫性糖尿病及氣道炎症，增加Foxp3調節性T細胞比例（Treg細胞）。體外研究中，D-甘露糖刺激人類和小鼠細胞Treg細胞分化，促進TGF-ββ活化，通過整合素αVβ8對抗脂肪酸氧化活性氧。研究認為D-甘露糖具有免疫病理調節的臨床應用前景。

【4】基因變異與基因編輯治療的安全性

doi：10.1038/nm.4377

CRISPR-Cas基因組編輯具有巨大的潛力，可作為治療工具來修復DNA水平上的致病突變。與典型的藥物開發策略相比，針對個體患者高度保守的靶點，基因組水平的治療必須與個體間的自然遺傳變異相抗衡。研究人員對最近公布和確定的1000的基因組數據集進行分析，確定人類遺傳變異性目標對CAS中治療基因組編輯選擇的影響。研究發現基因變種相比於其他位點，更容易使CAS酶靶點產生混淆，必須採用適當的RNA指導以保持基因編輯在不同患者人群中的療效。進一步分析發現了12個治療相關基因，但其均較為罕見，必須進行患者全基因組測序以確保治療安全。

【5】腫瘤特異性SPOP突變與BET治療敏感性差異

doi：10.1038/nm.4372

一般認為，癌症驅動基因複發性突變會影響藥物療效。癌症基因組研究發現，在子宮內膜和前列腺癌的底物識別域均存在複發性非錯義突變，會對泛素連接酶適配器SPOP產生影響，但二者對Bet抑製劑的應答卻完全不同。近日研究人員發現，子宮內膜癌相關SPOP 突變會引發泛素蛋白的分子景觀發生改變，BRD2， BRD3以及BRD4蛋白(BETs) 作為SPOP-CUL3底物會被子宮內膜癌相關SPOP 突變優先降解，導致BET蛋白水平降低，增加癌細胞對BET抑製劑的敏感性。與之相反，前列腺癌相關SPOP 突變導致受損的BET降解，產生藥物抵抗。研究揭示了腫瘤源性突變差異，即不同腫瘤的相同結構域突變導致不同的藥物敏感性，該研究解釋了長期以來困擾醫藥學術界的問題：同樣的SPOP 突變，為何BET 抑製劑對子宮內膜癌有效，但卻對前列腺癌無效？

本文系梅斯醫學（MedSci）原創編譯整理，轉載需授權！

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