胃癌的免疫治療

導讀：胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居惡性腫瘤的第3位，全球每年新發的胃癌病例數高達100餘萬人次，我國是胃癌發病率和死亡率較高的國家之一。胃癌起病隱匿，大多數患者就診時已經處於癌症的進展期。傳統的治療方式有手術、放療和化療，但對於進展期胃癌，療效均有限，進展期胃癌5年生存率不足10%。近年來，分子靶向治療在胃癌領域有所進展，但僅部分人群可獲益。尋找新的有效的治療方法任重道遠。

免疫治療——腫瘤治療新模式

免疫治療是一種新興的、具有一定療效的腫瘤治療模式。免疫治療的基礎是細胞免疫應答。在胃癌中，免疫治療的策略和現有方法包括：過繼性細胞治療、腫瘤疫苗和免疫檢查點的調節等。既往免疫治療在胃癌領域發展緩慢。然而近年來，在惡性腫瘤領域，免疫治療，特別是靶向免疫檢查點治療的發展突飛猛進。

2013年12月，《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為十大科學突破之首。2014年，癌症基因組圖譜研究網路的研究人員將胃癌分為四種亞型：EBV陽性型、微衛星不穩定型、基因穩定型和和染色體不穩定型，研究成果發表在《自然》雜誌中。其中EBV陽性型伴隨JAK2、PD-L1與PD-L2基因的擴增，提示該亞型存在著腫瘤微環境免疫抑制並可能成為靶向免疫檢查點治療的潛在人群。該研究成果受到業界的廣泛關注與重視。此外，在2015年ASCO盛會中，免疫治療作為熱點，成果豐碩。在惡性腫瘤領域，免疫治療的時代已經開啟。

胃癌免疫治療的進展

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免疫檢查點調節

免疫檢查點是在免疫系統中的抑制性通路，它們對於維持自身免疫耐受、調節生理性免疫應答的持續時間和幅度起重要作用，從而避免免疫反應對正常附屬組織的損傷和破壞。此外，這些檢查點可能與腫瘤的免疫逃逸相關。免疫檢查點通路由配體/受體的相互作用所調控。靶向CTLA-4以及PD-1通路的單克隆抗體可以阻斷抑制性免疫信號（圖1）。它們在臨床上對多種腫瘤顯示出強大的抗腫瘤效應，Ipilimumab和Nivolumab已被FDA 批准上市，分別用於黑色素瘤、黑色素瘤和肺鱗癌的治療。在胃癌領域，研究者們也對靶向免疫檢查點治療進行了一些探索和嘗試（表1）。

在惡性腫瘤領域，靶向免疫檢查點的單克隆抗體治療相關的研究正蓬勃發展，胃癌也是熱門腫瘤之一。雖然上述臨床試驗中，靶向免疫檢查點治療在未經篩選的胃癌患者中的效果並不如黑色素瘤、非小細胞肺癌等鼓舞人心，但KEYNOTE-012研究顯示，經過篩選的PD-L1陽性的晚期胃癌或胃食管結合部腫瘤，接受抗PD-L1治療可達到22.2%的有效率。所以，靶向免疫檢查點治療在胃癌中是相當有前景的治療模式，可能的有效人群包括EB病毒相關性胃癌和微衛星不穩定性胃癌等，相信隨著相關臨床試驗的開展與研究的深入，該治療模式將有很大機會篩選出合適的胃癌人群中應用臨床實踐。

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過繼性細胞治療

將腫瘤特異性T細胞輸入進腫瘤患者體內被稱為過繼性細胞治療。T細胞被從人體分離，在體外擴增，再大量回輸入人體。這是早期過繼性細胞治療採用的模式。1988年，Rosenberg SA等人使用腫瘤浸潤的淋巴細胞聯合IL-2治療20例轉移性黑色素瘤，在既往IL-2治療耐葯的患者中，總反應率為40%，而在既往未接受過IL-2治療的患者中，總反應率達60%。2002年，Kono K等報道了的一項過繼性免疫治療在晚期胃癌患者中的臨床試驗結果，在44位患者中，與單純化療相比，使用腫瘤相關淋巴細胞聯合低劑量化療生存明顯延長（中位OS 11.5 vs. 8.3m，P

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腫瘤疫苗

腫瘤疫苗通過激發腫瘤特異性T淋巴細胞來增強機體免疫系統識別與殺傷腫瘤細胞的能力。腫瘤疫苗包括腫瘤細胞疫苗、樹突狀細胞疫苗、多肽疫苗、基因疫苗、免疫佐劑等。

Sipuleucel-T（PROVENGE；Dendreon）是全球第一個被FDA批准的腫瘤疫苗，於2010年4月獲批用於治療無癥狀或癥狀輕微的轉移性去勢治療無效的前列腺癌。迄今為止，已有成千種腫瘤抗原被識別，並用於檢測抗腫瘤治療價值。

在胃癌中，既往研究也發現了多種腫瘤多肽疫苗的抗腫瘤作用。腫瘤疫苗治療在胃癌已經取得了初步成功，未來的研究將進一步驗證已鑒別出的腫瘤疫苗在胃癌中的治療效果，鑒別出更多的高效、特異的腫瘤疫苗，以及探索最佳的治療方式，以推動腫瘤疫苗治療在臨床中的應用。

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展望與挑戰

隨著免疫治療在黑色素瘤、肺鱗癌等腫瘤中取得的巨大成功，對其治療價值的探索也迅速拓展到其他類型的腫瘤，包括胃癌。腫瘤的治療已經進入了免疫治療的時代。對於胃癌，一個與感染密切相關的疾病，免疫治療具有相當大的潛在價值。EB病毒陽性、高頻體細胞突變的胃癌亞群有較大的潛力成為適合接受免疫治療的對象。

2015年4月發表在《新英格蘭雜誌》的一個個案報道，介紹了一例胸壁巨大黑色素瘤患者，在使用單劑量Ipilimumab與Nivolumab聯合治療後，僅3周時間，腫瘤迅速消失，甚至快過機體正常組織修復時間。胃癌作為一種免疫原性較弱的腫瘤，此種治療模式具有很大的潛能。免疫治療與化療的聯合應用，已經被多項臨床研究所採納，胃癌中大多數研究發現聯用免疫治療較單純化療可一定程度地改善療效。多種化療藥物均可以誘導腫瘤細胞PD-L1 的上調，促進免疫逃逸，這為化療與免疫治療的聯合應用提供了部分理論依據。然而化療的骨髓抑制作用是最常見的副反應，這在一定程度上會削弱免疫治療的效果，與化療聯合免疫治療的理念相矛盾。因此，化療與免疫治療結合使用的最佳模式可能需要得進一步深入探討。

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亟待解決和研究的問題

儘管免疫治療已經取得了相當多的成果，並且胃癌的免疫治療臨床研究也在如火如荼地開展，仍有不少亟待解決和需要深入研究的問題。

首先，靶向免疫檢查點的療效預測指標對於指導選擇適合的胃癌人群進行免疫治療具有重要意義，然而目前對於療效預測指標的研究結論仍存在爭議。

其次，免疫治療的療效評價標準不同於普通化療，因為在治療初期可能因免疫細胞浸潤、炎症反應等出現影像學上腫瘤先增大，經過一段時間後再縮小的情況，因此RESIST實體瘤療效評價標準可能並不適用於免疫治療，需要確定新的、合適的療效評價方案。

最後，由於免疫治療的原理是激發機體自身的免疫反應，對於某些特殊人群，可能出現嚴重的、超出預料的副反應，對於嚴重副反應的預測、預防及處理，也值得關注。當然，更全面深入地研究腫瘤微環境中複雜的相互作用機制，是一切免疫治療研究的基礎。

來源：轉化醫學網

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