前沿：華人學者提出治療白血病新方法，或可清除腫瘤幹細胞

正常細胞和白血病患者的細胞，圖片來自dr.f

撰文 | 葉水送

責編 | 李曉明

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

白血病是一類惡性腫瘤，2012年，全球白血病患者高達35.2萬人，我國是白血病的高發國家，每10萬人中有4-6人患有白血病，其中40%是兒童。

如今白血病已經不是不治之症。常規的治療，如放療、化療以及靶向藥物，有較好的治療效果。今年8月底，美國食品藥品監督管理局（FDA）做出一個歷史性的決定，批准了諾華集團的CD19－CART細胞療法，用於治療急性淋巴白血病患者（ALL）。

PGE1的化學結構，圖片來自wikipedia

科學家們仍在探索新的白血病治療方法。最近，來自美國愛荷華大學Carver醫學研究院教授薛海輝及其團隊，通過藥物篩選平台，發現一種名為前列腺素E1（Prostaglandin E1, PGE1）的小分子藥物，其對抑制慢性髓細胞白血病（CML）的小鼠以及人源化的小鼠模型有較好的治療效果。由於PGE1很早就被美國FDA批准，因此其未來有望成為治療CML白血病的新藥物。相關研究以封面文章的形式發表在9月7日出版的Cell Stem Cell雜誌上。

薛海輝及其團隊在Cell Stem Cell雜誌上的封面文章。圖片來自cell.com/cell-stem-cell

據了解，儘管目前治療CML白血病的藥物有多達20餘種被FDA批准上市，亦可較好地控制慢性髓細胞白血病患者，但仍不能根治患者的腫瘤幹細胞。

「現在對CML白血病患者的常規治療非常有效，已有幾代藥物了，它們主要抑制酪氨酸激酶的活性，但不能完全清除腫瘤幹細胞，患者需要終身服藥，才可控制癥狀，」薛海輝教授對《知識分子》表示，「我們的數據顯示，存在這個可能性，即通過PGE1和迷索前列醇（Misoprostol）的複合抑製劑治療，患者在服藥一段時間後，即可將腫瘤幹細胞完全清除掉，從而達到治癒的效果。」

前列腺素E1於1957年被分離出來，1981年被美國FDA批准上市。該藥物可治療兒童先天性心臟病，即通過血管注射可讓動脈血管擴張，從而達到治療的效果，另外它還也可治療男性的勃起功能障礙疾病。

PGE1小分子影響腫瘤幹細胞自我更新的分子機制，圖片來自cell.com

既然前列腺素E1之前主要用於血管擴張，其又是怎樣被發現對CML白血病患者有治療效果? 薛海輝教授表示，「我們最開始是研究正常的造血幹細胞，與此同時對腫瘤幹細胞也很感興趣，當時選擇的疾病模型是CML。目前，腫瘤治療有一個瓶頸，就是怎樣特異性地靶向腫瘤幹細胞，而對正常幹細胞沒有影響，在研究細胞轉錄時，我發現有兩個因子：Tcf1和Lef1，如果將這個基因敲除，它對正常的幹細胞影響很小，而對腫瘤幹細胞影響較大，會導致腫瘤幹細胞自我更新停止。於是我們從這一機制出發，通過小分子藥物，模擬這個分子敲除的效果。當時我們利用一個資料庫，可讓不同的小分子藥物處理不同的細胞，然後做基因的表達譜分析，發現了一些候選小分子，然後篩選出PGE1。」薛海輝教授進一步解釋道，」在小鼠模型和人源化的CML小鼠模型中，這個小分子藥物看起來效果都不錯。」

前列腺素E1可用來治療血管擴張，其對白血病幹細胞的作用機制是否與之類似? 薛海輝教授表示，「它們的作用機制並不一樣，在這項研究中，PGE1有特殊的受體: EP4，然後再作用於其下游基因AP-1，使其表達下調，從而控制腫瘤幹細胞的活性。」

研究者進一步發現，目前已被美國FDA批准的藥物: 迷索前列醇，也是EP4受體的激動劑，可以通過類似的途徑，控制腫瘤幹細胞的活性。迷索前列醇主要用於潰瘍、產後出血。另外前列腺素E1和伊馬替尼（Imatinib）的聯用，對CML的動物模型，有更好的治療效果。

針對前列腺素E1的下一步工作，薛海輝表示，「目前，我們準備在臨床上，試驗一下這個藥物，因為它已被FDA批准，其毒理、藥物動力學都研究得很清楚了，我們想看它對CML白血病患者有哪些真正的治療效果。」

參考文章

Li FY, Xue HH et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. 2017. Cell Stem Cell. doi: 10.1016/j.stem.2017.08.001.

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