癌症治療的新方法-免疫毒素

目前癌症治療的方法有化學治療、放射治療和外科手術治療等，化學治療會產生耐藥性和毒性，放射治療特異性不高，會對正常細胞產生影響，外科治療不能完全的去除腫瘤細胞。所以我們得尋求一種新的方法來用於癌症的治療。單克隆抗體由於其能夠特異性識別並結合靶細胞而被選擇作為癌症治療的新方向。現今，美國FDA已經通過了17個用於癌症治療的單抗，100多個單抗正處於臨床研究的各階段，儘管抗體的效果很好，但是它不能完全的消除腫瘤細胞，所以採用免疫毒素作為治療癌症的一種新型療法，它是將細胞毒性物質融合到單克隆抗體上。免疫毒素既具備靶向物質的特異性，也具備了毒性物質殺死腫瘤細胞的特性。接下來我們討論免疫毒素中幾個來源不同且常用的毒性物質對癌細胞的作用機制。

圖1：幾種免疫毒素在細胞的作用機制

1.細菌性毒素

1.1白喉毒素（Diphtheria toxin, DT）

DT是由棒狀白喉桿菌分泌的一種毒素。DT毒素有553個氨基酸，組成A和B兩個片段。其中A片段是由前193個氨基酸組成，主要負責細胞毒素的催化活性。當DT進入癌細胞之前，DT會裂解成兩個由二硫鍵連接的片段，毒素通過內體小泡進入癌細胞內後，由於內體小泡的酸性環境導致DT片段的分離，使得具有酶催化作用的片段釋放到癌細胞質中，釋放的片段通過將靶細胞的延長因子2（EF2）進行腺苷二磷酸核糖基化來使其失活從而抑制蛋白的合成，從而導致癌細胞凋亡，如圖1。DT的毒性非常高，且其結構中具有酶催化作用的片段就足以誘導細胞的死亡，所以我們可以將DT這部分片段融合到具有靶向性的抗體上來治療腫瘤。

1.2綠膿桿菌外毒素（Pseudomonas exotoxin A, PE）

天然PE的單個多肽鏈是由3個區域組成，其中區域三（氨基酸405-613）主要是毒素催化區，負責抑制蛋白的合成和誘導細胞死亡，如圖1中紅A，T表明具有轉運功能的區域。PE進入內質網進行加工，經加工後，PE被轉運到細胞質中將靶細胞的延長因子2（EF2）進行不可逆腺苷二磷酸核糖基化來使其失活從而抑制蛋白的合成，如圖1。

2.植物性毒素

2.1蓖麻毒素（Ricin）

蓖麻的種子中含有一個毒性很強的蛋白---蓖麻毒素。天然的蓖麻毒素是一個64KDa蛋白，它由兩個區域組成。A區域主要是使真核細胞的核糖體永久性失活來抑制蛋白的合成；B區域主要是結合細胞表面的糖蛋白和糖脂。蓖麻毒素通過內吞作用進入到癌細胞，在內體小泡中蓖麻毒素的兩個區域被還原，將A鏈轉移到細胞質中，通過斷裂核糖體的28S RNA來使其失活，永久性的抑制細胞蛋白合成，導致細胞死亡，如圖1。

2.2白素毒素（Gelonin）

白素毒素是一個約30KDa的單鏈可溶性糖蛋白毒素，它是從喜馬拉雅植物Geloniummultiflorum的種子中提取出來的。這個毒素的N端糖苷酶活性能夠使28S rRNA的腺嘌呤A4324裂開而使60S 真核核糖體失活。失活的60S核糖體不能和EF2結合從而是蛋白合成受阻導致細胞死亡，如圖1。

3.人類的內源性蛋白質

3.1顆粒酶

顆粒酶是由細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞產生的一種絲氨酸蛋白酶。現在有5種顆粒酶，分別是A，B，H，M，K，其中顆粒酶B是最有效的酶。這些顆粒酶本身是沒有內在毒性的，當它作為膜受體與抗體片段或配體連接後過度表達，它就會內體化並展現出殺死細胞的能力。當細胞毒性T淋巴細胞和腫瘤細胞連接後，來自細胞毒性T淋巴細胞的穿孔蛋白會在靶細胞的膜上形成一個通道使得顆粒酶B進入。當顆粒酶B在細胞質中積累到一定程度，它通過使一些酶原和半胱天冬酶底物裂解而激活了半胱天冬酶的級聯反應，此激活反應能夠誘導細胞凋亡。同樣顆粒酶B在癌細胞線粒體中可以使Bid蛋白髮生裂解，導致線粒體膜的滲透性發生改變，最後誘導癌細胞的凋亡。

前面討論了三種來源不同的毒素，其中細菌性和植物性毒素在人類的治療中存在著很大的免疫原型，而人類的內源性蛋白質相對其他來源的毒素來說，無免疫原性和高毒性使得其成為治療癌症首選免疫毒素。儘管非人源的毒素的高效能，但其存在很大的免疫原性，為了解決這一問題，後期我們可以嘗試用蛋白工程消除毒素表面結合人B細胞和T細胞表位，對病人使用免疫抑製藥物和用人源化毒素代替非人源毒素等方法。

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