胖子減肥新福音：癌症誘發的厭食症或為製造減肥藥提供啟發

3項獨立研究均提出了一種抑制老鼠和猴子食慾並使其減重的新方法。

圖片來源：Camilo Torres/iStock Photo

減肥似乎在最不想要它的人群中來得最容易。每年，上萬人遭受伴隨著腫瘤誘發的厭食症而來的食欲不振。如今，來自3個大型製藥公司的研究人員各自發表了文章，證明這種狀況背後的罪魁禍首—— 一種被稱為生長分化因子-15（GDF15）的蛋白——幫助小鼠和猴子在沒有任何明顯副作用的情況下減掉體重。

目前有5種經過美國食品和藥物管理局批准的減肥藥用於長期體重管理。它們可讓患者體重平均減掉5%~10%。不過，並未參與此項研究的紐約威爾康奈爾醫學院肥胖醫學醫生Katherine Saunders表示，「這非常有限。而且，很多被用於治療肥胖症的藥物並未擁有和GDF15一樣的特異性水平。」

澳大利亞悉尼聖威盛醫院免疫學家和醫生Samuel Breit首次發現了GDF15作為減肥劑的潛力。他發現，在患有前列腺腫瘤的小鼠和晚期前列腺癌患者遭受腫瘤誘發的厭食症期間，這種蛋白的水平比平時上升了10~100倍。Breit還提出GDF15可能通過大腦施加影響，儘管他表示，時至今日，該蛋白的靶點一直讓科學家困惑不已。

為尋找靶點，丹麥諾和諾德公司糖尿病和肥胖研究人員Sebastian Beck J?rgensen及其同事篩選了2700多種「寄居」在人類細胞膜中的蛋白。在細胞膜中，這些蛋白接受來自細胞外的分子信號並將信息向里傳遞。在所有這些可能的合作者中，GDF15同一種被稱為GDNF家族受體α-樣（GFRAL）的單一蛋白受體結合，而後者的功能此前並不為人所知。該團隊在日前出版的《自然—醫學》雜誌上報告了這一發現。

接下來，研究人員搜遍了小鼠的整個大腦，以尋找哪些GFRAL基因被開啟。令人驚奇的是，它僅在大腦的兩個區域被發現：被認為是「嘔吐誘發中心」的最後區以及「居住著」涉及很多行為的神經元（包括牽扯到食慾調節的神經元）的孤束核。對於藥物研發來說，這通常是一大問題，因為大多數受體都會被血腦屏障隔開。血腦屏障是一個細胞系統，會將藥物、毒素和微生物擋在大腦以外。不過，由於這兩個含有GFRAL的區域屬於屏障之外的一小部分大腦，因此J?rgensen和同事認為，他們獲得了一個很好的藥物靶標。

隨後，該團隊創建了無法產生GFRAL受體的小鼠，並將其同常規小鼠進行了比較。當研究人員連續16周用高脂肪食物餵養它們時，所有小鼠的體重都翻了倍，從約20克增加到40克。連續4周每天接受GDF15注射，使常規小鼠的食物攝入量減少並因此幫助它們減掉了5~10克。這佔到了總體重的很大一部分。沒有GFRAL受體的小鼠在接受GDF15注射後未出現減重，但其他方面的表現和常規小鼠類似。

在另一項小鼠實驗中，每天接受更高劑量的GDF15注射使小鼠的食物攝入量驟減了75%，從每天的20克食物減至5克。飲食被限制在相同的食物量但未接受GDF15注射的小鼠失去了類似數量的體重和脂肪。這支撐了GDF15主要通過抑制食慾而非提高新陳代謝和燃燒卡路里發揮作用的觀點。

一篇同樣發表在《自然—醫學》雜誌上的文章也將GFRAL確認為GDF15的受體，並且得到了其能抑制飲食的類似結果。此項研究由位於印第安納波利斯的利來公司和位於聖地亞哥的詹森生物治療公司開展。此外，詹森公司的研究人員創建了一個能存活很長時間的GDF15版本，並將其注射到猴子體內。它在猴子的血流中保持了4周的活性，並幫助其減掉了4%的體重。

「我們非常高興地看到，全部3篇文章的主要發現都是一致的。」在禮來公司主導此項研究的Xinle Wu表示。

關於GDF15的一個潛在擔憂是，它對大腦的嘔吐誘發中心起作用。詹森公司的研究人員在給猴子注射GDF15時，並未觀察到它們出現噁心、焦慮或者嘔吐跡象。不過，在華盛頓大學研究食慾調節的神經科學家Richard Palmiter表示，「因為你無法詢問動物感覺如何，所以就存在藥物會讓人類感到不舒服而非飽足的風險。」

截至目前，J?rgensen表示，其團隊並未注意到來自GDF15的任何副作用。當藥物同多個靶點結合或者受體遍布全身時，副作用通常會出現。迄今為止，GDF15似乎對GFRAL具有選擇性，而GFRAL本身又限定在兩個較小的大腦區域內。他同時表示，諾和諾德公司正在對GDF15稍作調整，從而產生更強和更持久的影響。這種改良型蛋白可能將在人類臨床試驗中接受測試，但上述3家公司都會時間表守口如瓶。J?rgensen預計，基於GDF15的藥物同現有或者未來可能出現的減肥療法結合在一起會產生最好的效果。

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