壞消息：癌細胞成精了！好消息：我們可能找到了癌症治療新方向

最新 09-13

作者：沒鹿角的喬巴

編輯：明天

記得小的時候，經常能看到類似於「人類有望在2020年徹底的治癒癌症」之類的報道（天，無意中暴露了年齡）。當這個時間越來越近的時候，相關的報道卻變成了「人類有望在2050年徹底的治癒癌症」。隨著時間的推移，人們也越來越意識到，徹底治癒癌症要比我們想像中複雜的多。最近的兩項研究結果揭示了癌症之前並不為人們所知的一些方面：癌症細胞不僅可以讓人體的免疫系統為它們服務，還會相互幫助，共同抵抗不良的環境。

誘發癌症的因素有很多，可能是外界的環境因素，也可能是自身的遺傳因素[1]。癌細胞一旦被激活，就會瘋狂的增生。就像癌細胞想要擴充軍隊發動戰爭，那對各種物資的需求量也會急劇增加。為了支持瘋狂的細胞增長，此時的癌細胞內，就在超量合成各種細胞生長需要的「原材料」，其中當然也包括蛋白質。作為細胞的「蛋白質工廠」，內質網就超負荷的工作著。

超負荷的工作當然會出問題。當生產量超出了內質網可以承擔的範圍，就會出現殘次品，也就是不能正常工作的蛋白質。原因可能是多種多樣的，比如因為快速的原料消耗，某些特定的原料不能得到及時的補充；或者蛋白在加工的過程中發生了裝載問題，造成某些氨基酸缺失；再或者，在組裝完成後，缺乏相應的修飾，結果蛋白的空間結構不正確[1]。就像一個鋼鐵廠，歷史上最高的產量只有10噸，現在被要求在短時間內生產100噸的鋼鐵，為了加速達到生產目標，就會造成很多低質量的鋼鐵。產量是上去了，但是因為質量問題，這些鋼鐵根本沒辦法正常使用。

為了應對日益瘋長的原料需求和生成的殘次蛋白質(學術上把這種情景稱之為內質網壓力，ER Stress)，癌細胞會激發一種叫做未摺疊蛋白反應(unfolded protein response)的應激機制。簡單來說，就是癌細胞這時候會激活很多細胞部件，幫助內質網清除已經生產出來的殘次蛋白質，同時增強內質網合成正常蛋白的能力，降低殘次蛋白的生產量[2]。

但是，癌細胞長期都處於內質網壓力的情景下。為了應對這樣的壓力環境，癌細胞會釋放出一類叫做TERS（transmissible ER stress response）的分子物質。科學家發現這種TERS物質能在兩個方面幫助癌細胞改善它們的生存環境：「對免疫系統隱身」，同時，增強癌細胞對不良環境的抵抗力。

加州大學聖地亞哥分校醫學院的一項研究發現，癌細胞釋放出的TERS物質可以作用於免疫細胞，讓免疫細胞最終不再識別和殺死癌細胞。

正常情況下，巨噬細胞（黃色，DC）會將發現癌細胞的信號傳遞給T細胞（綠色），T細胞增殖最後殺死癌細胞（左圖左半邊）；但是當巨噬細胞（DC接受了癌細胞TERS信號後，不再將信號傳遞給T細胞（T）（左圖右半邊和右邊放大圖）圖片來源：參考文獻3。

在正常的人體內，兩種細胞：巨噬細胞和T細胞發揮著重要的免疫作用。巨噬細胞會最先發現身體中的異常抗原，包括癌細胞，之後將「敵情」傳遞給T細胞。然後，接到「敵情」信號的T細胞會負責清除抗原。但是，當巨噬細胞接受了來自癌症細胞的TERS信號後,它們就像是被洗腦了一樣，不再將有癌細胞出現的「敵情」信號傳遞給T細胞。結果就是，癌細胞像「隱身」了一樣，完全遊離於我們身體的免疫系統之外，為所欲為[3]。

在德國海德堡癌症研究中心的一項最新研究中，科學家就發現白血病細胞也擁有這樣的「隱身」能力。

白血病是最早被發現的癌症之一，通常發病於骨髓，造成不正常的白血球細胞大量的增生。大量增生的白細胞會開始破壞人體的造血功能。同時，過量增生的細胞還能滲透到身體的各個組織裡面，損害和破壞人體器官。研究中，科研人員以最常見的一種白血病——慢性淋巴白血病為例，發現癌症細胞會產生一些外泌體來躲避免疫系統的攻擊。外泌體（exsome）是細胞向外分泌的一種囊泡類小體，直徑約為30-150納米，裡面有很多種信號分子。人體免疫細胞一旦接收了外泌體，正常的免疫功能就會被抑制，不再能完成清除癌症細胞的工作。

除了抑制免疫細胞的正常工作，外泌體還能誘發健康的體細胞產生癌變。科學家發現，外泌體中含有大量的叫做Y RNA hY4的RNA分子。接收了這種分子信號的健康體細胞就會開始發生癌變，展示出很多癌症細胞典型的性狀[4]。

從左到右分別為正常免疫細胞，接受了外泌體（綠色）的免疫細胞（藍色）1小時，4小時，24小時候後外泌體在細胞內的位置。圖片來源：參考文獻4

健康細胞（藍色）接收了癌症細胞分泌的外泌體（綠色）之後，開始展現出癌症細胞的很多特性。紅色是細胞膜，顯示不同的細胞。視頻來源：參考文獻4

癌細胞不僅可以釋放TERS迷惑我們的免疫系統，還能通過TERS給其它癌細胞「報警」，讓身邊可能遭遇風險的癌細胞對不利於生存的環境有所準備，更有抵抗性。比如，更加適應低氧低營養物質的環境，增強對化療的抗性。就像是不同細胞之間可以對話一樣，當一個癌細胞發現了不利於它們生長的條件之後，它們會第一時間將這個事情通知給周圍的夥伴們，讓它們提前做好準備。具體來說，實驗中實驗人員讓一組癌細胞接收了TERS處理，對照組則沒有，然後讓兩組細胞同時接受化療中一種常用藥物的處理。結果顯示，在化療藥物的作用下，沒有經過TERS物質處理的癌細胞，DNA基本全部分解，死傷慘重；但是經過TERS處理的癌細胞還保持著完整的細胞特性，只有少數細胞因為化療而死亡[2]。

沒有接受TERS處理的癌細胞在化療的條件下因為細胞核分解呈現粉色（左），接受了TERS處理的癌細胞在化療條件下還保持著細胞的完整性，在染色中呈現藍色（右）。圖片來源：參考文獻2

實驗中，研究人員還發現，將經過TERS處理癌細胞移植到小鼠身上的時候，會更快的產生癌變組織。相比之下，對照組的癌細胞則會慢很多。是不是有點不寒而慄？

經過TERS處理的癌細胞（下）移植到小鼠體內後比對照組癌細胞（上）產生更大的癌變組織（30天後）。圖片來源：參考文獻2。

聽上去很絕望是不是。本身就很難治癒的癌細胞似乎比我們想像的還要「聰明」很多。可是這個實驗似乎也為我們提供了治療癌症的新方向。雖然科學家們還不是很清楚這些TERS具體的是什麼物質，但是，隨著研究的深入，對於這些物質有了更深入的了解之後，或許，可以特異性的設計藥物去阻斷癌細胞與其它細胞間的交流。比如，就在這次利用慢性淋巴白血病研究TERS的過程中，科學家們發現，抑制一種叫做TLR7的蛋白，就能顯著降低了正常細胞發生癌症的幾率[4]。

雖然癌症細胞比我們想像的要頑強很多，但是當我們明白了這背後所有的機理之後，殺死癌細胞可能就是一件非常輕鬆的事情了，也許要比2050年早很多。