紅極一時的「癌症疫苗」到底是個啥？

人生小哲理

幹細胞者說

健康的細胞是相似的

不健康的細胞

卻各有各的病痛

正文

亦如往常，故事從小仙的對話開始。今天科普的是「癌症疫苗」的故事。

圖：來自群友貢獻

圖：來自群友貢獻

下面，進入正題

聊一聊大家關心的問題吧。一是「癌症疫苗」到底是個什麼樣的存在。二是已經獲批的DC細胞腫瘤疫苗是怎麼回事。

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從概念說起

要想全面了解「癌症疫苗」，首先我們要弄清楚幾個概念： 「疫苗」、「癌症疫苗」和「免疫細胞疫苗」。

概念一

疫苗：疫苗是將病原微生物及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法製成的用於預防傳染病的自動免疫製劑。通俗的描述，就是指將致病抗原在不引起疾病的前提下注射入人體，抗原經過人體免疫系統識別，放大，並且經由DC細胞將信號傳遞給T淋巴細胞，產生能夠特異性識別緻病源（常見是以病毒為代表的微生物）並抵抗致病源的殺傷性T淋巴細胞和調節性T淋巴細胞，後續由B淋巴細胞引導記憶性應答，產生特異性漿細胞，分泌特異性抗體，在更長的時期內對致病源產生抵抗，從而減少患病的可能性。不同的疫苗可以使人體對疾病產生不同時效的抵抗力，最優者可以終生免疫。我們從小注射的各種預防針都屬於疫苗的範疇。

概念二

癌症疫苗：也叫腫瘤疫苗。顧名思義，是可以誘導產生對於特定腫瘤的免疫力的疫苗。例如，有病毒介導的HPV疫苗。Gardasil（MSD，2008） HPV疫苗是第一個獲准上市的用來預防由HPV 6、11、16和18型引起的宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌症疫苗。通過輸入失活的HPV病毒抗原，可以誘導產生對於HPV病毒的免疫力，從而預防由HPV感染引起的宮頸癌和鼻咽癌。也有細胞介導的DC疫苗。如第一個獲得FDA批准用於治療前列腺癌的癌症疫苗Provenge(sipuleucel-T)。它令罹患晚期前列腺癌的患者的平均存活時間延長了超過4個月。

概念三

免疫細胞疫苗：腫瘤疫苗的一種，也是我們今天的主要科普對象。這個概念並不是最近幾年才產生的新名詞，隨著人們對人體免疫細胞的了解不斷加深，免疫細胞疫苗的概念也逐漸推廣，在2011年諾貝爾生理學或醫學獎頒布給三位免疫學家後迎來了全世界的高度關注。其中獲獎的免疫學家拉爾夫.斯坦曼的成就是在1973年發現了樹突狀細胞（Dendritic cell,DC）。DC是目前所知的功能最強的抗原提呈細胞，如果能夠將人體內的DC細胞在體外培養，並且將腫瘤抗原刺激DC細胞，產生可傳導抗原信息的DC細胞，那麼這個DC細胞可以作為疫苗，注射到人體，誘導T淋巴細胞，產生能夠特異性識別腫瘤細胞的殺傷性T淋巴細胞和調節性T淋巴細胞，後續由B淋巴細胞引導記憶性應答，產生特異性漿細胞，分泌特異性抗體，在更長的時期內對腫瘤細胞產生抵抗。

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樹突狀細胞（DC）是個什麼東西

人DC細胞是人體功能最強的專職抗原遞呈細胞（Antigenpresenting cell，APC），在體內多種組織中有分布：如上皮和內皮組織（真皮和間皮），如血液和淋巴組織。DC細胞在一段成長過程中會長出樹枝狀的突起，這也是其名稱的來源。注意DC細胞與同樣有樹突的神經元細胞沒有特殊關聯。

DC細胞起源於造血幹細胞（Hemopoietic stem cell，HSC），HSC可分化為髓樣幹細胞和淋巴樣幹細胞，根據不同的組織需求，髓樣幹細胞可分化為髓樣DC細胞，淋巴樣幹細胞可分化為淋巴樣DC細胞，淋巴樣DC細胞與T淋巴細胞，NK淋巴細胞有共同的前體細胞。DC細胞在血液中的比例很低，數量不足外周血單核細胞的1%。DC細胞表面具有豐富的抗原遞呈分子（MHC-I和MHC-II），共刺激因子（CD80，CD40等），和粘附因子（ICAM，LFA等）。

在血液中，DC最初是以未成熟DC細胞形式存在的（iDC），表面標誌分子以CD11c居多，細胞偏圓，與單核細胞相仿，細胞粘附能力弱。在TNFα細胞因子的刺激下，DC從未成熟DC發育為成熟DC（mDC），表面標誌分子以CD83居多，細胞呈樹突狀，細胞貼壁生長。DC細胞不具備分裂增殖的能力，將逐漸死亡，從iDC發育到mDC的過程並不依賴於致病抗原的存在。iDC具有識別抗原的能力，識別抗原後的iDC，會把這一特殊信息攜帶，從血液等外周組織中移動進入次級淋巴器官，並且發育成熟為mDC，mDC細胞能夠將信息傳遞給T淋巴細胞。因此iDC具有識別抗原能力，發生在外周組織，mDC具有傳遞信息給T細胞能力，發生在外周淋巴器官（淋巴結和脾臟）。回顧往期：免疫細胞家族

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DC細胞在體外培養需要什麼條件

圖片：源自http://www.biodiscover.com/news/research/115794.html

DC細胞在體內的含量少的可憐，而且不能夠增殖，所以DC細胞的體外培養是從其前體細胞開始：使用體循環血液單采機，可以將血液中的單個核細胞濃縮採集，經過分離除去紅細胞和血小板，剩下的富含單個核細胞的全免疫細胞群可以通過貼壁生長的方式，得到DC前體細胞，通過誘導分化，得到iDC細胞，在此階段，可以將腫瘤抗原加入刺激iDC，此後誘導iDC發育成熟為mDC，也可以在富含iDC的階段收集細胞。抗原可以是腫瘤細胞裂解後的全抗原（腫瘤組織裂解物），可以是針對腫瘤的複合抗原（腫瘤組織活檢數據），也可以是抗原蛋白mRNA電轉。細胞培養需在百級的培養環境下進行。常規採集100-200毫升的靜脈血不足以生產臨床使用的DC癌症疫苗。

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DC細胞作為癌症疫苗的臨床應用

樹突狀細胞（DC）的發現是最近幾十年來免疫學裡程碑式的成就。目前在全世界範圍內，已經被批准用於臨床應用的免疫細胞疫苗只有美國Dendroen公司的自體DC疫苗（用於治療前列腺癌的Provenge）和防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同，Provenge不是一種預防性疫苗。它是一種所謂的治療性疫苗，用於已經被診斷出來的前列腺癌。在臨床試驗中，這種藥物可以延長病人生命4個月。

2017年，Dendroen公司已經被中國的三胞集團從知名葯企Valeant公司全股收購。此外別無其他免疫細胞作為疫苗使用於腫瘤的臨床應用。

前列腺癌治療性疫苗：Provenge

FDA批準時間：2010年4月

類別：前列腺癌治療性疫苗

適應證：無癥狀或癥狀輕微的轉移性激素抵抗性前列腺

小仙劃重點

2011年，樹突細胞(DC細胞)及其功能的發現獲得諾貝爾生理醫學獎與這次美業招商會上的「LANEX」沒有任何關係。

免疫細胞作為癌症疫苗的種類目前只有通過樹突狀細胞（DC）獲批。

只有通過某種腫瘤抗原刺激DC細胞，產生可傳導抗原信息的DC細胞才能被稱為「癌症疫苗」，如果沒有經過抗原刺激的DC細胞，不具備刺激T細胞特異性識別並殺傷腫瘤細胞的「能力」。

目前國際上批准的DC癌症疫苗只有針對前列腺癌的Provenge（2010年4月29日由FDA批准），其他機構發布的DC癌症疫苗均屬於非公開認可產品。

藥物的適應症和禁忌症要求是非常嚴謹的，就癌症的多樣性和複雜性來說，廣譜的DC癌症疫苗只是眾多科學家、醫學家努力的方向。

作者：南山小仙丨陳教授

本文系幹細胞者說原創，轉載請註明作者南山小仙丨陳教授和「幹細胞者說」

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