腸道菌群在個體發育早期可影響宿主I型糖尿病的發生

今天跟大家分享一篇PNAS上的文章「Protective major histocompatibility complex allele prevents type 1 diabetes by shaping the intestinal microbiota early in ontogeny」，通訊作者是哈佛醫學院微生物與免疫學系的Diane Mathis教授，其實驗室的研究方向主要為探究自身免疫疾病如1型糖尿病、關節炎等分子致病機理以及腸道微生物與宿主免疫系統的互作機制。

I型糖尿病（T1D）是一種自身免疫性疾病，病人體內的胰腺β細胞被T細胞攻擊破壞，導致胰島素分泌不足、血糖堆積，誘因既有遺傳因素又有環境因素，多發於兒童和青少年。以往研究表明免疫系統維穩基因HLA(白細胞抗原)和MHC（主要組織相容性複合物）的突變體複合物MHC-II/HLA-D可以保護機體免受自身免疫系統攻擊，預防I型糖尿病，而本文發現該保護機制依賴於個體發育早期腸道菌群的調節。

非肥胖糖尿病（NOD）小鼠品系是自動免疫性糖尿病研究最廣泛的動物模型，表現為白細胞浸潤胰島從而誘發嚴重的胰島炎，而表達MHC-II/HLA-D複合物的Eα16/NOD小鼠則可避免I型糖尿病，完全沒有胰島炎，機制尚未清楚。

作者首先發現，Eα16/NOD母鼠可以將這種保護作用遺傳給其與NOD小鼠交配所生的後代，父親不具備這種保護機制的遺傳，而遺傳印記、母體抗體轉移、微生物群落定殖都是這種垂直傳播保護的可能機制。於是作者給懷孕不同時期的Eα16/NOD孕鼠喂抗生素，發現其後代的T1D發病率在3周孕鼠中發病率最高，在6-10周孕鼠中基本沒發病率，說明這種遺傳是微生物依賴的，並且是在個體發育的關鍵早期窗口發揮調節作用。

無菌的Eα16/NOD小鼠具有跟NOD小鼠差不多的T1D發病率進一步證明了腸道菌群的重要作用。進一步研究發現Eα16/NOD小鼠和NOD小鼠早期發育階段具有不同的腸道菌群組成。

最後作者探討了在Eα16/ NOD小鼠中發現的早期微生物變化是否與腸道免疫系統的變化有關，發現Eα16/ NOD小鼠盲腸中Treg細胞增加明顯，影響了腸道免疫系統的發生，從而反過來又以某種方式預防了I型糖尿病。該研究同時說明應該盡量減少用抗生素治療嬰兒和孕婦，以免破壞其腸道菌群組成而增加疾病風險。

文章鏈接：http://www.pnas.org/content/114/36/9671.long

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