《Nature》、《Cell》共同揭秘：維生素C抑制白血病機制！

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富含維生素C的水果

自鮑林關於維生素Ｃ的言論發布以來，維生素Ｃ的功能一直是研究的熱點，為人們所關注。同時，研究學者們也十分熱衷於挖掘它與癌症的關係。

近日在《Nature》（Agathocleous團隊）和《Cell》（Cimmino團隊）上分別有文章報道了維生素C與白血病及其他癌症關係的研究。

維生素化學結構式

維生素C（英語：Vitamin C，又稱L-抗壞血酸）為酸性己糖衍生物，是烯醇式己糖酸內酯，Vc主要來源新鮮水果和蔬菜，是高等靈長類動物與其他少數生物的必需營養素。

最新研究

細胞代謝底物，中間體以及最終產物都具有影響細胞識別和轉化為癌症的可能性。

在幹細胞生物學領域，兩篇發表在國際頂級期刊的文章都提到了維生素C在這其中發揮著獨特的作用，揭示了維生素C抑制白血病及其他癌症的的作用機理。

他們的研究表明：

人體內維生素C（抗血酸鹽）含量的高低可以通過對Tet2基因表達產生影響從而調節血液形成血液幹細胞的數量和功能。

Tet基因圖片

人類的急性髓系白血病(AML)大多帶有Tet2基因的突變

在以往，限制研究人員無法很好的進行幹細胞中代謝物的研究的原因是：這種大型的研究往往需要上百萬的細胞，然而人們很難開展這項研究是因為小鼠體內可以供研究的血液幹細胞(HSCs)只佔細胞組成的不到0.01%，這就使得很多研究無法獲得足夠的幹細胞來進行研究。

為了克服這種困難，Agathocleous 團隊開發出了一種新的研究方法可以在低於樣本量低於10000的血液幹細胞的情況下對其中的代謝產物進行研究。

通過使用這種研究方法：他們發現在不同階段的小鼠血細胞的代謝特徵存在明顯差異。

研究人員發現：

維生素C的含量在未成熟的幹細胞和原始細胞中的含量要比已經分化成熟的其他細胞中的含量要高出2倍到20倍。

而最最關鍵的一點是：

研究人員在人體的血液細胞中也證實了這一觀點！這也就意味著這項研究結果對於人體來說也是同樣適用的！

於是接下來Agathocleous的團隊開始研究，確定維生素C水平是否具有調節HSC數量和功能的作用。

對於小鼠的研究，當然不像在人體進行研究這麼簡單。

因為人類攝取維生素C的方式完全依賴所吃的食物，而小鼠本身就可以產生一種氧化酶（古洛糖內酯氧化酶（Gulo）），這種酶可以在小鼠肝臟內合成維生素C。

當然如果小鼠無法產生這種酶，那麼依舊需要通過進食來獲取維生素。

於是第一組實驗便這樣誕生了：將體內缺乏Gulo的小鼠作為實驗組，將正常的小鼠作為對照組。

研究發現：體內缺乏Gulo的小鼠在維生素C攝入量不足的情況下產生了維生素C缺乏症。而這些小鼠比對照組產生了更多的 血液幹細胞HSCs，並且這些幹細胞的功能更加強大，這也和細胞在骨髓移植實驗中重新補充受體小鼠的血液系統的能力所發生的事情一樣。

維生素C對幹細胞生物學和白血病的影響（維生素C是酶Tet2的輔因子）

學術內容：就是具Tet2催化DNA去甲基化的中間步驟，將分子5-甲基胞嘧啶轉化為5-羥基甲基胞嘧啶（5hmC）。Tet2的遺傳滅活同維生素C耗盡有很大的關聯，從而可以導致HSC數量增加，即HSC分化增加。

根據「維生素C耗盡可以導致5hmC水平降低（即Tet2活性降低）」這一點來進行推論，研究人員設計了第二個實驗：他們將小鼠分為：缺乏Tet2組，缺乏Gulo組，和兩者都缺乏組機進行研究。

從研究結果來看：這三組之間5hmC水平和HSC功能僅有輕微差異。這就意味著：維生素C耗盡在很大程度上由Tet2主導。

而這一結果也被Cimmino團隊採用的替代療法證實。

Cimmino團隊研究在完全缺乏Tet2的小鼠身上持續的Tet2失活是否會增加HSC活性以及對白血病的敏感性，通過在老鼠體內不斷重複Tet2耗盡和恢復的過程來進行研究。

研究發現：在小鼠中恢復Tet2表達，逆轉了由Tet2損失引起的HSC功能的增強和HSC的分化。

接著Cimmino團隊從藥理學的基礎上獲得了同樣的研究結果，使用維生素C來恢復體外和體內的Tet2活性。

而使用維生素C治療使得小鼠體內的5hmC升高，抑制了HSC的自我更新，並且可以逆轉一部分Tet2變種動物中出現的部分分化缺陷。

在與之相對應由Tet2突變引起的疾病便是人類的急性髓系白血病(AML)。因此，Agathocleous團隊和Cimmino團隊都檢查了維生素C對癌症的影響。

Agathocleous團隊利用導致AML發生的兩種誘因（包括Tet2 突變和 FLT3-ITD基因的過分表達）來製作符合研究的小鼠模型。（在人類的AML病例中20–30%存在這兩種突變）

研究人員發現維生素C的消耗導致Tet2功能受損加速了這些白血病的生長。

而在進一步的研究中，科研人員發現：這種情況可以通過膳食圖蟲維生素C來逆轉。

Cimmino團隊從人身上提取AML細胞，分成兩組：一組在體外進行研究，一組將其移植到小鼠體內進行研究。

在這兩種情況下：

研究人員均發現維生素C的補充都誘導了細胞分化導致AML細胞的死亡。而在小鼠體內，這種變化抑制了AML細胞的擴散。

Vc 現狀

自上世紀70年代以來，維生素C對人類健康的影響，尤其是對癌症的影響，一直是爭論的焦點。流行病學研究發現，低維生素C與心血管疾病和癌症的死亡人數之間存在各種各樣的聯繫。

而與之相對應的：

目前癌症治療的臨床試驗並沒有提供任何證據證明維生素C補充劑對腫瘤的生長或存活有抑制的作用。

對於研究和臨床之間存在這麼大差異的解釋可能是維生素C補充劑只對真正缺乏維生素C的人有效，而維生素C缺乏的人僅佔美國人口總數的7%。

事實上，在健康個體的血液系統中，在HSCs中出現的突變通常包括TET2突變。這種情況會隨著年齡的增長而增加(在70歲以上人群中增加到10%以上)，這種突變會引起炎症，並且與心血管疾病和白血病的發展有顯著增加的風險。

目前的研究為維生素C缺乏改變HSC功能並可能影響白血病和其他疾病的風險提供了支持。在未來，包括綜合臨床、基因和新陳代謝數據在內的大規模人口研究可能會定義維生素C與癌症、心血管疾病和死亡之間的治療相關性。這些研究在進一步推動Tet2突變、維生素C、炎症和癌症之間的關係的發展顯得尤為重要。

之前進展

而在此前的研究中，維生素C和Tet2的功能與炎症有關，而炎症也與幹細胞功能、心血管疾病和癌症風險有關。而之前闡述維生素C與癌症之間的機制有兩個。

與產生氧化分子有關

第一個是來自馬里蘭州貝塞斯達的國家衛生研究院(NIH)的分子和臨床營養科馬克·萊文(Mark Levine)團隊發現：

維生素C在有金屬存在的情況下可以產生過氧化氫分子。

這種分子是十分強大的氧化劑，癌細胞的殺傷力十分巨大，當然對於正常的細胞也會有傷害。

通過注射來提高維生素C在體內的水平對癌症細胞可以產生足夠的氧化損傷，從而導致細胞自體凋亡程序，使細胞死亡。

維生素C可以「餓」死癌細胞

這個觀點由英國曼徹斯特大學索爾福德大學生物醫學研究中心Michael p . Lisanti團隊提出，他們在研究中發現癌症幹細胞(CSCs)嚴重依賴線粒體來促進新陳代謝。

其實也不難想像，正常的細胞維持自身的運轉就需要大量的能量，而癌細胞一直處於高度分化的狀態，其需要的能量自然就大得多。（線粒體是細胞內產生能量的小結構）

而葡萄糖要進過糖酵解來產生能量。

當然最多的能量釋放是丙酮酸在線粒體中的一系列生化反應，從而釋放巨大的能量。

而Lisanti的研究與Cantley博士的研究結果一致:維生素C能誘導CSCs氧化應激，抑制一種與糖酵解過程中的關鍵酶。

沒有糖酵解意味著沒有丙酮酸的產生，而丙酮酸一旦消失不見則意味著線粒體沒有原始材料來產生能量。那麼顯而易見的結果就是癌症幹細胞被活活「餓」死。

Vc 須知

前面提到的，在這裡也再次重申一下：

目前癌症治療的臨床試驗並沒有提供任何證據證明維生素C補充劑對腫瘤的生長或存活有抑制的作用。

但是這並不代表維生素C在未來不能成為抗癌的一員。

至少，補充維生素C可以治療壞血病。

而還需要強調的一點是：

研究中使生物體內的維生素C達到較高的水平，並不是依靠吃檸檬或者吃維生素C片達到的。

人體會自行將維生素C保持在一個合理且適當的水平。

當我們從飲食中獲得更多的維生素C的時候，機體就會將多餘的維生素C通過尿液排出。

而在實驗中，要達到高水平的維生素C的狀態，一般都是通過注射來達到這個目的。

所以，不要盲目的補充維生素C，也不需要吃過多的檸檬以及其他含有維生素C的水果，於已無益還浪費錢。此前美國也有研究指出過多的攝入維生素C會產生對人體不利的影響。

目前建議成人每天的維生素C最佳攝入量為100毫克。

正常的一杯200ml的 鮮榨橙汁（檸檬汁）即可滿足人體的正常需求。

如果把100mg的維生素C換算成食物地話：

相當於90克花莖甘藍，或2個獼猴桃，或150克草莓，或1個柚子，或150克菜花。

最後的最後

不知道小夥伴們有沒有注意到昨天頭條中小轉的一個錯誤，手抖，題目「Science」拼錯~~~

雞腿也扣了！俯卧撐也做了！相信大家也會給我改過的機會！比心心~

END

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