逆向工程：曲線開發HIV有效疫苗收穫喜人成果

9月《Immunity》報道，抓取多糖是HIV早期有效免疫反應的重要步驟。這項研究屬於利用分離自艾滋病感染者的抗體指導有效疫苗研製的世界範圍逆向工程的一部分。

傳統疫苗與bnAbs疫苗

1980s中期，科學家使用傳統疫苗設計方法在易感人群中試驗HIV疫苗，由於HIV是一種變異程度很大的病毒，變異株有成千上萬種，傳統疫苗一般只能攻擊一種病毒，因此這些方法在現實世界都以失敗而告終。

逆向工程方法與傳統的疫苗設計背道而馳。在研究HIV感染者血液時，科學家們意外地發現了具備抵抗多種不同HIV病毒的一小部分抗體。這些「廣譜中和抗體（bnAbs）」專門打擊病毒身上的保守結構，這些結構必然與病毒關鍵功能有關。有的bnAbs幾乎可阻斷所有HIV病毒株感染。

然而，僅有少數感染者體內攜帶bnAbs，且數量太少無法做到清除病毒。因此，包括本文通訊作者Dennis R. Burton在內的許多研究人員正試圖設計一種疫苗能使bnAbs數量增加，提供更有效的保護。

在這項研究中，研究人員關注的是bnAbs 家族中的一員「猛將」，VRC26。該抗體來自幾年前編碼為CAP256的南非HIV感染者。

VRC26抗體通過緊緊抓住病毒包膜蛋白V2頂點(V2 apex)部位來中和HIV。科學家認為，這種操作可以防止病毒包膜結構改變，從而抑制宿主細胞感染。VRC26抗體的特異性結合部位通常極難接近，但它具有一個相對保守的病毒蛋白序列，附近還有兩個多糖鏈。

讓人體更有效地生產VRC26

逆向工程設計HIV疫苗的一個巨大挑戰是：免疫系統不能在接種後立即產生bnAbs抗體。人類有個初始抗體生產庫，B細胞池，可能會生產一些與V2 頂點結合力較弱的抗體。只有經歷過多輪目標病毒打擊和抗原受體調整，抗原受體基因發生突變後的B細胞才能產生VRC26 bnAbs。因此，原則上，一個成功的疫苗必須在刺激該細胞系B細胞後，引導它們沿著一條設定好的進化路線轉變，直到具備完全的HIV病毒作戰能力。

Burton實驗室的博後、文章一作Raiees Andrabi從目標出發，分析了B細胞在CAP256血液中向VRC26譜系轉變的進化之旅。一項重要發現是，抗體早期對V2靶點附近多糖的把持似乎非常重要。如果缺少多糖，B細胞就會偏離VRC26進化路徑，不會產生bNAbs。

「這些多糖本質上為抗體譜系對抗變化中的病毒蛋白提供了一個錨定依據，」Andrabi說。「使病毒難逃追捕，隨著VRC26 B細胞譜系的不斷進化，最終廣譜中和抗體的生產數量會越來越多。」

如今，V2頂點多糖的重要意義已被揭示，讓抗體與多糖結合的靶向疫苗開發也將提上日程。

TSRI的科學家們將繼續追尋誘導bnAbs有效抗體產生的疫苗設計線索，作為靶向V2頂點多糖的新型候選疫苗將被置於最優先研發級別。

「我們已經對這項新設計開展免疫實驗，結果很快就會公布，」Burton說。

原文標題

The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in mice

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