《Nature》：先天免疫系統如何識別「自己人」和「入侵者」

慕尼黑大學的研究人員發現，DNA和酶相互作用形成梯狀複合物，這種結構需超過一定長度才能激活先天免疫系統。研究報告發表在最新一期的《Nature》雜誌。

高等生物的遺傳物質通常僅被「幽禁」在細胞核、線粒體等有膜界的細胞器內。細胞質中的「遊盪」的DNA必然來自破損的細胞核或線粒體，要不就是入侵性細菌和病毒的DNA。細胞內有一種酶名叫cGAS，它是「出現在錯誤地點DNA」的偵察和感測器，告知細胞先天免疫系統「這裡有潛在的病原體感染」。

慕尼黑大學Ludwig-Maximilians基因中心教授Karl-Peter Hopfner和Liudmila Andreeva教授、Veit Hornung教授、Heinrich Leonhardt教授等同事發現了細胞質DNA能被cGAS偵察到的奧秘。研究人員發現，DNA和酶相互作用形成梯狀（ladder-like）複合物，這種結構需超過一定長度才能激活先天免疫系統。研究報告發表在最新一期的《Nature》雜誌。

與細胞溶質DNA結合的cGAS是一個同型二聚體（由兩個相同亞基共同行使功能），結合後觸發酶促反應，刺激環信使分子cGAMP，誘導干擾素類炎症蛋白合成。早期研究表明，在含有等量胞質DNA的細胞中，長鏈DNA比短鏈DNA更容易激活這一炎症反應。

「cGAS如何丈量DNA的長度？我們把cGAS二聚體和長DNA片段的複合物一起結晶，用X射線衍射勾划出了它們的結構，」Hopfner解釋。原來，複合物的結構像一個包含雙鏈DNAs的梯子，兩根「立柱」之間是二聚體的階梯狀橫檔。「梯子」的兩根支柱由兩根獨立的DNAs或一根U型DNA分子構成，梯子結構必須足夠穩定，中間的酶二聚體才能活化，然後合成信號分子cGAMP。「梯子級數越多，複合體的結構越穩定，相鄰的二聚體相互維穩，」Liudmila Andreeva說。「我們建立了一個輸血模型來解釋這種機制。」

「如果DNA太短，只有幾級橫檔的複合物因結構不穩而快速分解，」Hopfner解釋道。

一些蛋白質可以通過彎折DNA呈U型助長梯狀結構的生長，一旦第一對cGAS插入後，其他cGAS就會跟著迅速插入。LMU團隊已經證明，細胞核、細菌、線粒體內某些應激和DNA包裝相關蛋白都能通過結構化的DNA刺激cGAS活化。

研究人員認為，DNA最小長度和U型DNA結構的設定有助於避免錯誤警報。相比病原體DNA，細胞自身的胞溶質DNA分子可能都比較短。

原文標題

cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders

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