難治性胃食管反流病的識別與治療進展

隨著我國城鄉居民生活方式的改變，胃食管反流病（GERD）在我國的發病率呈上升趨勢。多數酸反流所致的GERD癥狀應用常規質子泵抑製劑（PPI）治療即可達到有效的控制，但是近年來臨床上也發現約有10%～40%的患者採用標準劑量PPI治療8周後仍無效或癥狀不能完全緩解。因此，有學者提出了難治性胃食管反流病（RGERD)的概念，此類患者的共同特點是對PPI治療效果不佳。RGERD是當前消化內科門診中最為常見的治療難題之一。

近年來，眾多研究學者運用多種治療方法來治療該病，但均未取得突出療效。臨床上如何正確識別RGERD與合理治療呢？現將近年來此領域的研究進展介紹供參考。

定義和病因機制

2016亞太共識指出，在常規PPI劑量治療至少8周反流癥狀仍無緩解的GERD可以定義為對PPI耐受的GERD。在亞洲非糜爛性反流病（NERD)患者中對PPI耐受的情況更為常見。RGERD的癥狀會影響到患者的生活質量，包括睡眠和工作。RGERD的主要因素為非酸或弱酸反流。

我國近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素為抑酸不充分和非酸反流，其次為功能性燒心。當反流導致食管內pH值＜４或反流發生時食管內pH值＜４，稱為酸反流；如果當反流使食管內pH值下降＞1，但食管內pH值仍＞4,則為弱酸反流；當反流導致食管內pH值上升至＞７時為鹼反流。鹼反流多因十二指腸－胃－食管反流所致，反流物主要由膽汁組成。

需要引起注意的是，弱酸反流與鹼反流並非同一概念，有研究發現，僅10%～15%弱酸反流的反流物中含有膽汁。因反流物pH值受PPI的影響，因此目前尚無RGERD中非酸和（或）弱酸反流發生率的結論性數據。

非酸和（或）弱酸反流導致GERD癥狀的可能機制：

反流物對食管擴張作用增強。食管阻抗研究發現，弱酸和（或）混合反流常合併氣體反流，後者可增加反流物體積，增強食管擴張作用，該類反流物常可到達近端食管，近端食管的敏感性高於遠端食管，導致患者易出現癥狀。

反流物對食管黏膜的損傷。許多弱酸反流患者反流頻率並無增加，提示患者的癥狀可能與食管對反流物的敏感性增高有關。動物實驗表明，食管內灌注含膽汁的弱酸溶液可顯著增加黏膜通透性，增加上皮間隙，人體內灌注相同溶液可引起胃灼熱癥狀，上皮間隙增寬是GERD患者食管敏感性增高的重要機制。

RGERD患者抑酸治療不充分，包括PPI劑量不足、患者依從性差和夜間酸突破等。有部分器質性和功能性疾病的臨床癥狀與GERD相似，如賁門失弛緩症患者因食物咽下障礙，食物滯留於食管內發酵，也可導致燒心癥狀；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒細胞浸潤食管壁可出現胸痛癥狀，不過在亞洲地區，嗜酸性食管炎並不是引起RGERD的常見病因；功能性燒心患者因內臟感覺過敏也可引起燒心癥狀；這些癥狀的發生與酸反流無關，PPI治療往往無效。此外，某些繼發性因素，如自身免疫病（如系統性硬化症）、藥物（如NSAID）等等也可導致GERD的發生和PPI治療不佳。

引起RGERD發生的主要誘因包括：

無法有效抑制胃酸分泌；

持續性弱酸（或非酸性）反流的存在；

非GERD影響因素的存在（如胃腸動力問題、嗜酸性粒細胞性食管炎、功能性燒心、與腸易激惹綜合征癥狀的重疊等）；

內臟高敏感性。

RGERD患者食管pH監測和動力學特點

食管pH監測是評價RGERD的重要方法。評價RGERD患者時，建議在使用PPI時行pH監測。可以反映患者癥狀是否因抑酸不足所致，或癥狀是否因酸反流所致。對於RGERD患者採用每日２次PPI治療時，pH監測結果陰性者，往往提示癥狀與酸反流無關，此外對癥狀－反流關係進行分析，也有助於排除食管酸敏感。

需要注意的是，傳統pH監測是將pH電極置於食管下括約肌近端5cm處，以避免電極在吞咽時滑入胃內。近年來研究結果提示，部分GERD患者鱗柱狀上皮交界處也可有酸暴露（短段反流），導致傳統pH檢測無法檢出，可能是RGERD無法被發現的原因。

RGERD識別與診斷

2016亞太共識建議RGERD癥狀診斷可能性見表１。

對於RGERD需要進一步做哪些檢查？在確定了是否存在服藥依從性的影響後，可以進行進一步的檢查以更好的了解相關的病理生理學機制，包括上消化道內鏡檢查（必要時可聯合放大內鏡、染色內鏡以及NBI內鏡）、24小時食管動態pH檢查以及食管內壓力測定，為制定RGERD治療方案提供依據。

RGERD治療進展

RGERD治療的主要方法包括生活方式的調整、藥物、手術和內鏡治療等。

RGERD的管理路徑見圖１。

改善生活方式對於治療RGERD可能有幫助。對於超重或肥胖的患者，控制體質量有助於癥狀改善，但此項數據仍缺乏長期隨訪資料的支持。

對於RGERD癥狀持續的患者而言，PPI仍是治療基礎。可以考慮增加PPI的劑量或者更換另一種PPI治療。也可以考慮使用PPI聯合H2受體拮抗劑（H2RA）或海藻酸鹽進行治療。對於藥物治療失敗的RGERD患者，手術治療是一種可以選擇的治療方式，可以根據當地醫療條件和胃腸外科專家術者的經驗和水平，考慮選擇腹腔鏡下胃底摺疊術進行治療。

對於功能性燒心如何治療？可以使用包括三環類抗抑鬱葯和選擇性５羥色胺再攝取抑製劑在內的抗抑鬱藥物進行治療，但治療效果在人群中並不一致，需要因人而異個體化治療。

對於存在食管外癥狀的患者，且使用PPI治療無效的GERD患者，應當在進行內鏡或功能性檢查前優先進行非GERD因素的病因檢查。

對於個體患者，標準劑量PPI治療後，部分患者癥狀未緩解，可能與非酸反流有關，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其應用。巴氯芬能降低下食管括約肌一過性鬆弛的次數，但其不良反應亦限制了臨床應用。

傳統的外科手術，要求苛刻且不良反應多，推廣不多。內鏡治療彌補了外科手術的弊端，但技術上缺乏統一規範，療效尚不肯定。膈肌生物反饋、胃電起搏、心理干預、中醫針灸，均可減少GERD患者對PPI的依賴，簡便易行且療效較好，或將成為RGERD綜合治療的新熱點。

轉自：海峽消化

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