慢性乙型肝炎聯合治療的現狀和進展

據世界衛生組織(WHO)統計，全球約有超過3億的乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染者，這些患者中約有15%～40%最終會死於肝硬化和肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)等。我國肝硬化和HCC患者中，分別約有60%和80%的患者由HBV感染引起。近20年來，干擾素及核苷(酸)類藥物(NAs)的應用明顯降低了慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)患者發展為肝功能衰竭、肝硬化以及HCC的風險，減少了CHB的病死率。

HBsAg陰轉被認為是CHB患者最接近臨床治癒的狀態且可以顯著改善患者的生存狀況。然而，目前並沒有單一的藥物可以誘導強烈的HBV DNA抑制和高比例的HBeAg和HBsAg清除，不管是干擾素還是NAs的單葯治療都很難產生較好的效果，即使是目前被多個國際指南普遍推薦的高效抗病毒口服藥物恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)，它們的HBsAg陰轉率也有限。因此，越來越多的研究開始尋求一些聯合治療方案以有效提高CHB的治療效果。本文就目前CHB單葯治療的缺陷以及近年來聯合治療方案的相關研究作一闡述。

單葯治療的缺陷

目前我國批准用於CHB治療的NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、ETV及TDF，其中ETV和TDF具有長期高效的抗病毒效果，是指南推薦的首選口服抗病毒藥物。幾項長期研究表明，長期(>5年)ETV或TDF治療可以減少失代償肝硬化和HCC的發生率。儘管ETV或TDF治療具有顯著的優勢，但其仍存在一定的局限性：(1)只有具有顯著的病毒複製和丙氨酸轉氨酶(ALT)升高或纖維化的慢性HBV感染者適合這種治療；(2)治療成本高昂；(3)儘管具有較好的安全性和耐受性，但長期使用可能會導致一些高危人群的累積毒性，TDF與老年人和艾滋病毒感染患者的骨病和腎小管損傷(范可尼綜合征)相關，ETV與原發性人類淋巴細胞的細胞毒性和嚙齒類動物的致癌作用相關，在育齡婦女和幼兒中被禁用，長期的ETV治療可能會發生HBsAg的截斷突變，產生潛在的致癌突變體，導致HBV分泌缺陷，從而使突變病毒高度富集於肝細胞內，這可能與HCC的發生相關。

除NAs，基於干擾素[目前主要是聚乙二醇干擾素(PegIFN)]的抗HBV治療方案也被廣泛應用。接受PegIFN治療的患者中，尚未發現致癌突變體的產生。與NAs治療相比，PegIFN治療具有更低的HCC發生率。但許多研究表明，干擾素在抑制HBV DNA方面效果欠佳，並且基因C型和D型的患者較A型和B型患者對干擾素反映較差。另外，干擾素的副反應較明顯，患者耐受性較差。

NAs與干擾素的聯合以及序貫治療

NAs和干擾素的聯合以及序貫治療的優勢在於兼得NAs的強效抗病毒作用和干擾素的免疫調節作用。NAs對減少肝內cccDNA幾乎沒有作用，而干擾素具有免疫調節作用，可以誘導細胞毒性T細胞活化，通過免疫反應清除HBV感染的肝細胞，進而降低cccDNA水平。高負荷的HBV DNA可能會導致特異性T細胞對HBV相關抗原(如HBsAg)的應答反應較弱。NAs治療引起的病毒載量減少已被證實可以使CD4＋T細胞得到修復及產生HBV特異的CD8＋T細胞免疫應答。因此，基於NAs的病毒複製抑制作用，能夠有效減少肝細胞表面的病毒蛋白質合成，恢復免疫應答並優化干擾素的免疫調節作用以清除HBV感染的肝細胞，為干擾素和NAs聯合治療CHB提供了理論依據。

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NAs聯合干擾素治療

聯合NAs和干擾素治療CHB的理論基礎在於兩種藥物不同的作用機制可能產生的協同作用。目前多個研究已經對此方案16周至一年的不同治療時間的治療效果和安全性進行了調查。除干擾素和LdT聯合治療方案具有較高的致嚴重多發性神經病變的風險，其他組合均具有較好的安全性和耐受性。

關於NAs和干擾素的幾項研究發現，與單獨使用NAs(如LAM、ADV及ETV等)治療相比，聯合治療具有更好的病毒抑制效果和停葯後的療效持久性，但與PegIFNα單葯治療相比，兩組在長期的血清學應答方面並沒有顯著差異。與PegIFNα單葯治療相比，52周PegIFNα聯合LAM治療中更多患者在治療結束時出現血清HBeAg陰轉(44%比29%，P＝0.01)，但這種差異並不持久。在治療結束後隨訪24周發現，兩組HBeAg陰轉情況無明顯統計學差異(35%比36%，P＝0.91)。PegIFNα聯合LAM治療並沒有進一步改善組織學結果。儘管這些研究結果並不令人滿意，但隨著強效抗病毒藥物TDF的廣泛應用，又使人們看到了希望。一項關於TDF和PegIFNα聯合治療的多國大型臨床研究報道顯示，TDF聯合PegIFNα治療48周，其72周的HBsAg陰轉率顯著高於PegIFNα或TDF單葯治療(9.1%比2.8%比0)，並且這種效果在HBeAg陽性、HBeAg陰性以及所有主要基因型患者中均存在。然而，關於此方案還需進一步的研究，以明確治療的最佳持續時間及從中獲益最大的患者亞群。

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NAs與干擾素的序貫治療

在序貫治療中，不管是先使用干擾素還是NAs，都是首先啟動抗病毒機制。最佳的組合順序和添加藥物的時間目前是不確定的。干擾素具有免疫調節作用，對於ALT升高的患者，往往具有更好的效果。基線ALT水平已被證明是預測干擾素治療反應的一個重要因素，ALT正常的患者往往反應不佳。然而，這些數據大多來自初治患者，大多數的HBeAg陽性的患者可能存在免疫耐受。先予以NAs治療的序貫治療，主要是由於NAs可以降低干擾素治療前的病毒載量，從而恢復干擾素治療的敏感性。序貫治療的另一個目的是通過使用干擾素預防NAs治療停止後肝炎的複發。

一項多中心研究中，175例HBeAg陽性初治CHB患者，經過ETV單葯治療(0.5 mg/d)24周後被隨機均分為兩組，一組繼續ETV單葯治療，另一組加用24周的PegIFNα-2a，180 μg/周。結果顯示，加用PegIFNα-2a治療組的患者72周發生HBeAg血清學轉換且HBV DNA

在一項國內回顧性研究中，192名接受NAs治療(≥2年)但未達到HBeAg陰轉或血清轉換的HBeAg陽性CHB患者被分為兩組，一組維持NAs單葯治療，另一組在NAs治療的基礎上予以48周PegIFN聯合治療。與NAs單葯治療組相比，聯合治療組有更多的患者達到HBeAg血清學轉換(44%比6%，P

對於在干擾素治療基礎上再加入一定療程NAs的序貫治療方法，目前多個研究均未發現序貫治療組與干擾素單葯治療組的治療效果具有顯著差異，因此目前尚缺乏證據。

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NAs聯合治療

在治療起始即聯合應用NAs的治療一般不作為常規推薦，但對於長期感染、高HBV DNA負荷以及預先即存在病毒耐葯的患者，最可能從起始NAs聯合治療中受益。對於失代償性肝硬化和/或肝移植後HBV複發的患者，也應考慮起始NAs聯合治療，因為病毒血症複發將導致疾病的嚴重惡化。越來越多的數據顯示，與單葯治療相比，聯合治療具有更好的長期療效和較低的多葯耐藥性。幾項臨床試驗證明了NAs聯合治療在降低病毒載量、預防耐藥性和達到持續的病毒學和臨床應答具有較好的效果。ADV聯合LAM治療，對於LAM耐葯的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯合用藥者對ADV的耐葯發生率更低。對於TBD治療早期應答不佳的患者，加用ADV優化治療後，可以提高整體受試人群的病毒學應答率，且2年耐葯率僅為2.7%。隨著高耐葯屏障NAs的推廣，2017年新版EASL乙肝管理臨床實踐指南指出並不推薦初始應用兩種高耐葯屏障NAs[ETV、TDF、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF，中國暫未獲批使用)]的聯合治療(循證等級Ⅰ，推薦等級1)，而對於治療依從性良好、HBV複製抑制不完全的患者應用ETV或TDF/TAF長期治療期間，HBV DNA水平不再下降，或可考慮轉換至其他藥物或聯合兩種藥物治療(循證等級Ⅲ，推薦等級2)。

免疫調節聯合抗病毒治療

CHB患者的先天性和適應性免疫系統受損，恢復其免疫系統對於治療具有重要的意義。然而，在過量的HBV DNA和HBV相關抗原存在的情況下，免疫治療劑誘導的宿主免疫是否有效，目前存在爭議。這可通過在免疫治療之前使用抗病毒藥物降低HBV水平來克服，或先通過免疫治療誘導適合抗病毒藥物發揮功效的環境，這些是對CHB患者聯合抗病毒和免疫治療感到樂觀的原因。最近開發的各種抗病毒藥物和免疫治療劑在這方面表現出希望。免疫調節方法包括靶向固有免疫和適應性免疫應答。其中固有免疫靶點包括IFNα、Toll樣受體7(TLR7)激動劑和干擾素基因刺激蛋白(STING)激動劑。適應性免疫藥物包括治療性T細胞疫苗和PD-1/PD-L1拮抗劑。HBV的靶向T細胞應答是非常重要的，因為與丙型肝炎病毒不同，在成年人感染HBV時較容易出現細胞毒性T淋巴細胞自發清除天然HBV感染的細胞。慢性HBV與減弱的細胞毒性T淋巴細胞反應(高PD-1/PD-L1表達)相關，因此PD-1/PD-L1的抑製劑可以重新喚醒這些劇烈反應。這些抑製劑與直接抗病毒藥物聯合應用可能會在CHB治療方面具有一定優勢，但同時可能存在觸發自身免疫和爆發性肝病的風險。

結論與展望

雖然目前藥物聯合治療可以在一定程度上改善CHB患者的治療效果，但依舊無法達到HBV的完全清除。因此，在未來的研究中，需要新型抗病毒方法的組合，以減少與HBV感染和免疫調節劑相關的高病毒負擔，恢復針對HBV的固有免疫和適應性宿主免疫應答。為了有助於全面消除HBV，這些新療法不僅要具有可耐受性和安全性，還需要能夠在HBV感染負擔最重的低收入國家廣泛開展。

本文來源：中華臨床感染病雜誌, 2017,10(04): 311-315.

轉自：中華醫學網

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