不用懷疑！吸煙是肺癌最重要的致病因素

研究表明，吸煙是迄今為止引發肺癌最重要的致病因素。早在20世紀40年代，科學家就提出吸煙與肺癌發病相關，隨後一系列流行病學研究進一步確定了兩者之間的關係。1964年，美國首次發表了吸煙與健康的報告，明確提出吸煙與肺癌之間具有因果關係。該研究表明，大約85%~90%的肺癌發生於吸煙者或既往吸煙者。每天吸一包香煙達20年者，肺癌發病率是不吸煙者的10倍~15倍；同樣吸煙20年，而每天吸煙量達到兩包或兩包以上者，肺癌發病率增加到20倍~25倍。男性吸煙者罹患肺癌的幾率為不吸煙者的23倍，而女性吸煙者患肺癌的幾率是不吸煙者的13倍。

吸煙是引發肺癌的首因

平時我們在宣傳控煙的過程中常常遇到這樣的情況，尤其是長期吸煙的「癮君子」總是說：「既然吸煙有害健康，容易得肺癌，為什麼某某等人吸了幾十年香煙，至今也沒有得肺癌？相反，某某一生中從不吸煙，最近卻被確診為肺癌？」並以此為例，拒絕戒煙。

其實吸煙確實是引發肺癌的首位原因，這是流行病學研究得出的結論。美國從20世紀60年代開始實施控煙，直到25年後肺癌的發生率明顯下降，從另一個方面佐證了上面的結論。當然吸煙後是否會發生肺癌，涉及許多複雜的人體、社會因素，包括吸煙者的先天基因、後天社會環境，比如有無被動吸煙、家中小環境的污染（廚房烹調煙霧）、大氣污染、職業性接觸等複雜因素。

同樣是肺癌但病理類型不同

從肺癌的病理類型來看，長期吸煙者發生肺癌的多為男性，病理類型常為鱗狀上皮細胞癌（簡稱鱗癌），比較容易早期發現，因為這種類型的肺癌多發生在上氣道，即氣管分叉以上的呼吸道，早期癥狀多為頑固性刺激性乾咳，偶爾間斷、少量咳血絲痰，容易發生呼吸困難、阻塞性肺不張、阻塞性肺氣腫和阻塞性肺炎。

而不吸煙者發生的肺癌多為腺癌，常見於女性，病變多位於肺臟外周，早期常無明顯癥狀，容易發生轉移。許多患者常以轉移病灶引起的癥狀為主訴，如惡性胸腔積液，早期診斷率較低。

基因突變類型不相同

吸煙者發生肺癌時基因變異的程度遠遠大於不吸煙者，吸煙者肺癌中基因突變的數目是不吸煙者的10倍。長期吸煙者基因突變數平均為209，最高可達1363，而不吸煙或偶爾吸煙者肺癌基因突變數平均為18，最多可達22個。肺癌患者基因突變數越多越難以根治，對於化療或靶向治療均不敏感，同時複發率更高，之所以會出現上述的差異，其機理主要如下：

• 1.香煙煙霧中含有70多種致癌物質，包括多環芳香烴類化合物、苯、砷、焦油等，這些致癌物本身就很容易導致基因突變。

• 2.香煙煙霧中的各種有害物質會對氣道和肺泡產生不同程度的損傷、炎症、壞死，同時機體會努力修復受損的組織，誘導幹細胞生長分裂，產生新的細胞修復壞死組織，長期吸煙者會在體內反覆發生破壞-修復-再破壞-再修復……而每次細胞的生長和分裂都有發生突變的可能。

吸煙者與不吸煙者發生基因突變的類型並不相同：儘管肺癌患者基因突變數量很大，但是其中通常只有一種主要突變對癌症的生長起到關鍵作用，通常我們稱之為驅動突變。驅吸煙者發生肺癌的驅動突變常為KRAS突變，而不吸煙者發生肺癌的突變是EGFR和ALK突變（10%%~15%）。

近年來開發出來的靶向藥物主要是針對上述基因突變，其中針對EGFR和ALK的靶向藥物不僅療效好,而且不良反應（如骨髓抑制等）少，產生耐葯的速度較慢，存活時間長，存活率高，患者生活質量較好。相反，目前針對KRAS突變尚缺乏特效藥物。然而值得慶幸的是，研究發現吸煙者發生肺癌很大一部分屬於「熱腫瘤」，即腫瘤細胞周圍有很多免疫細胞（T淋巴細胞），因而將來可能受益於免疫療法。

文/北京大學人民醫院

呼吸與危重症科教授 何權瀛

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