營養和肝再生

作者單位：030001 山西省太原市 山西醫科大學（姬靜）；030001 山西省太原市 山西醫科大學附屬人民醫院（李榮山）；100069 北京市 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 北京市肝病研究所（任鋒，時紅波）

營養是機體從外界攝取食物，利用其所含有的營養素維持生命活動的過程。機體通過攝取食物與外界環境發生聯繫，並通過對營養素的有效利用來維持自身結構完整和內環境的穩定。機體營養狀況與肝臟關係密切，肝臟是機體新陳代謝的主要器官，參與來自體內和體外的營養物質代謝及非營養物質的生物轉化。

肝臟具有強大的再生潛能，肝再生是部分肝切除或肝損傷後肝細胞或前體細胞迅速增殖以補充丟失、受損的肝組織，從而恢復正常生理功能的過程。最新的研究發現，「混合型門靜脈周圍肝細胞」是肝臟具有強大再生功能的根本原因［1］。多種急慢性肝損傷會刺激肝細胞增殖，包括急性肝炎、肝衰竭、肝切除和肝移植術等［2、3］。營養因素對肝再生作用的研究重點集中在糖、脂肪及氨基酸代謝上，對肝臟病患者實施營養干預有利於促進肝再生，改善生存，減輕相關併發症，也是肝切除成功的關鍵之一。因此，肝病患者營養不良的早期識別和干預是臨床治療的重點。機體日常需要的營養素種類包括蛋白質、糖類、脂肪、無機鹽、維生素、食物纖維素和水7大類，它們各有其特殊生理功能，共同參與人體的代謝活動。本文就幾種必須營養素與肝再生的關係綜述如下。

一、氨基酸與肝再生

大量研究證實肝再生過程中對氨基酸有大量需求。支鏈氨基酸（Branched-chain amino acids，BCAAs）包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，是人體必須的三種氨基酸。Koike等［4］研究發現，在小鼠胎肝生長發育早期祖細胞支鏈氨基酸轉氨酶1（Branched chain aminotransferase 1，Bcat1）表達明顯增多，編碼已知的BCAAs分解酶用於能量的產生，BCAA對小鼠胎肝生長非常重要，隨著胎肝發育成熟，BCAAs消耗逐步減低。特異性補充L-纈氨酸可選擇性擴增小鼠肝祖細胞從而促進胎肝生長。在人源性誘導的多能幹細胞（Human induced pluripotent stem cells，hiPSC）中，外源性補充纈氨酸促進了hiPSC來源的肝芽的生長［5］。因此，氨基酸在小鼠胎肝生長以及hiPSC來源的肝芽生長中均具有重要作用。

已有研究表明，補充BCAAs對肝性腦病患者有益，可提高生存質量改善預後［6］。 Kim等［7］研究了BCAAs對肝再生的影響，發現在大鼠部分肝切除術（Partial hepatectomy，PH）後，大劑量補充BCAAs不僅有助於維持血漿BCAA／芳香族氨基酸（Aromatic amino acids，AAA）比例恆定，還可以促進肝臟再生。Holecek等［8］的研究也顯示了相似的結果，補充BCAA有助於預防或減輕肝性腦病和肝臟惡病質，促進肝再生。再生肝組織的營養供應需求量更高，肝損傷期間一些氨基酸如牛磺酸、蘇氨酸和BCAA濃度降低，PH後給予BCAAs可見血清白蛋白水平恢復和膽紅素降低，提示了損傷期間外源性補充氨基酸的重要性，BCAA對肝臟再生和機體營養狀況的積極作用與其促進蛋白質合成、刺激肝細胞生長因子分泌、促進谷氨醯胺產生和抑制蛋白水解有關［9］。

二、碳水化合物與肝再生

碳水化合物，尤其是葡萄糖，對肝臟再生的作用存在一定的分歧，先前在對嚙齒動物模型的研究中發現部分肝切除術後低血糖在一定程度上增強肝臟再生［10］，然而隨著研究的深入，越來越多的證據支持高基線葡萄糖水平與肝再生指數增加相關。G49是一種雙重胰高血糖素樣肽1/胰高血糖素受體激動劑，Valdecantos等［11］利用不同飲食方式在C57BL/6小鼠建立了非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）小鼠PH模型，檢測肝功能，肝臟再生程度以及代謝狀況後發現， G49處理後，小鼠炎症及氧化應激減輕，脂肪變性和凋亡細胞減少，生存率明顯升高，肝細胞增殖能力和肝再生率較對照組明顯提高。G49增加了肝內糖原和遊離葡萄糖的含量，可能與糖異生增加或磷酸戊糖循環和氧化代謝減少有關。類似地，Chen等［12］在70%PH後給予極低碳水化合物飲食（Very low carbohydrate diet， VLCD）的小鼠中發現，VLCD可引起小鼠低血糖，伴隨甘油三酯增高，脂肪酸氧化增多以及脂質合成減少，肝細胞有絲分裂減慢，BrdU吸收減少和PCNA表達延遲，提示肝細胞增殖受抑，表明VLCD飲食可延緩肝臟再生，可能與TNFα-IL-6-STAT3信號傳導受抑制和延緩Erk和AKT的活化有關。

此外，一些臨床數據也間接反應了血糖變化與肝臟再生的關係。Margonis等［13］分析了大量臨床終末期肝病患者行肝移植術前後血糖的變化情況，發現與血糖正常患者相比，術前血糖較高的患者肝移植術後肝再生體積增加更多，縱向比較發現術前葡萄糖水平與肝再生有關，而術後血糖水平的變化與肝再生無明顯相關關係，葡萄糖水平／代謝與肝再生相關機制仍有待進一步研究。肝糖原的貯存增加了肝臟對氧化應激和缺血損傷的耐受性，術前葡萄糖/胰島素輸注可預防PH術後肝功能障礙並促進肝臟再生［14］。

三、脂肪與肝再生

目前關於脂肪與肝再生的關係主要集中在對肥胖患者肝臟脂肪變性的研究上，肝臟具有較強的再生能力以應對損傷，但肝脂肪變性（hepatic steatosis，HS）削弱了這種潛能。HS肝再生受損會促進臨床非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發展［15、16］，HS阻礙了PH後肝再生亦增加了術後併發症的發生率［17］。脂肪肝與內質網應激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）和氧化應激（Oxidative stress，OS）有關，而ERS和OS均削弱脂肪肝再生［18］。Yuka等［19］建立了高脂飲食小鼠PH模型研究HS肝再生受損的分子機制，發現輕度脂肪肝可見時細胞凋亡增多，而中重度脂肪肝則導致肝細胞壞死增多，ERS和OS明顯增加。真核生物起始因子2（eIF2α）α亞基的磷酸化介導綜合應激反應（Integrated stress response，ISR）削弱了HS肝再生，而生長停滯和DNA損傷誘導型34（DNA damage- inducible 34，Gadd34）可通過由ATF4和CHOP誘導的eIF2α去磷酸化調控ISR，減少肝細胞凋亡且不影響肝細胞增殖，從而改善HS肝再生。因此，Gadd34介導的ISR調節作用可能成為HS的治療靶點。

成纖維細胞生長因子15/19（Fibroblast growth factor 15/19，FGF15/19），一種調節肝膽汁酸（Bile acids，BA）合成的腸激酶，功能上與胰島素類似，可抑製糖異生並刺激肝糖原和蛋白質合成，但無脂質合成作用，已有研究發現FGF15/19可影響脂肪代謝［20］。肝切除術前或肝移植術後存在膽汁淤積時，往往與肝脂肪變性和患者臨床預後不良有關，對PH後肝再生產生負面影響［21］。Alvarezsola等［22］發現，在FGF15缺乏的高脂飲食小鼠肝組織中脂肪變性和ER應激加重，給予FGF19後結局被逆轉。FGF15/19對PH後小鼠肝臟再生有重要作用，有助於維持BA平衡和肝實質細胞的存活及增殖。FGF15/19還延長了老年肝切除小鼠的生存期，減少肝臟脂質堆積，調節BA水平並促進肝細胞增殖。此外，他們還發現了一種被稱為Fibapo的包含FGF19和載脂蛋白A-I的融合分子，該分子可降低肝臟BA和脂質積累，抑制ER應激並延長半衰期，有望成為肝臟脂肪變性和膽汁淤積後改善肝再生的理想工具。總之，肝脂肪變性明顯抑制肝再生，常伴隨肝糖原及血糖水平降低。

四、其他營養素與肝再生

其他營養素如某些維生素和膽汁酸也在不同程度上影響肝再生。脂溶性維生素缺乏是營養不良在肝臟疾病的常見表現，先前的研究發現大多數進行肝移植的肝病患者存在維生素A和維生素D缺乏症［23］。維生素A參與組織修復和免疫，主要儲存在肝星狀細胞中，當星狀細胞被激活時，肝臟無法儲存維生素A導致膠原蛋白產生增多和纖維化［24］。酒精性肝硬化的發病機制之一是OS，多種酶的輔因子維生素（A、C、E）是一種重要的抗氧化防禦系統，可作為自由基清除劑保護細胞免受自由基介導的損傷［25］。Carlett 等［26］建立了Wistar大鼠酒精性肝硬化70%PH模型來研究維生素A、C、E對酒精肝毒性和肝再生的影響，研究發現，與單純PH組相比，給予維生素A、C和E處理組的肝臟質量恢復率均增加，增加更為明顯的是維生素C、E組，並且這兩組明顯改善了乙醇給葯導致的脂質過氧化損傷。證明維生素C和E保護肝臟免受損傷和功能障礙，減輕脂質過氧化，間接促進了肝臟再生。維生素K是一種與肝臟合成的凝血因子協同作用發揮凝血功能的營養素，有研究表明維生素K2可促進肝硬化患者的肝功能恢復，Lin等［27］探討了SD大鼠PH後維生素K2刺激肝再生的可能性，研究發現，維生素K2劑量依賴性的刺激肝卵圓細胞增殖並增強PH大鼠的肝臟再生。matrilin-2是幹細胞活化和分化過程中的主要細胞外基質成分，主要在骨組織和肝組織中表達，肝再生過程中，matrilin-2表達上調，研究發現維生素K2促進PH後肝再生與matrilin-2表達增加有關，特異性敲低matrilin-2減弱了維生素K2刺激的卵圓細胞增殖和肝再生。

肝臟再生期間有較高的代謝需求，膽汁酸（bile acid, BA）介導的腸道營養吸收對部分肝切除術後肝臟再生非常重要。低濃度的BAs促進肝細胞增殖而高濃度BAs可產生細胞毒性削弱肝再生［28］。Liu等［29］的研究強調了嚴格維持膽汁鹽體內平衡對適度肝再生的重要性，BAs的信號轉導主要通過G蛋白偶聯膽汁鹽受體（G-protein coupled bile salt receptor，TGR5）和法尼醇X受體（Farnesoid x receptor，FXR）介導，TGR5和FXR在調節膽汁酸穩態中起關鍵作用，可防止膽汁酸鹽水平過高引起肝毒性。因此，TGR5和FXR靶向藥物有望成為刺激患者肝再生的治療選擇。

大量的基礎及臨床研究表明，營養支持對肝再生至關重要，營養補充可促進肝再生並有助於疾病恢復，但並不是所有營養物質均對肝再生有益，總的來說，氨基酸、葡萄糖、維生素D、維生素E以及適量的膽汁酸均可促進肝細胞增殖，減輕肝功能損傷，改善疾病預後，而過量脂肪攝入引起氧化應激會加重肝細胞損傷，發展成脂肪肝逐步進展為肝硬化，對肝臟再生是不利的。

儘管營養對肝切除術後患者恢復非常重要，但目前尚無肝切除／肝移植術後患者營養支持相關指南或具體方案。此外，評價機體肝再生的指標通常是肝臟重量的變化和肝細胞有絲分裂指數，目前尚無臨床肝再生檢測的金標準，其它相關指標的聯合檢測在臨床研究中的可行性有待探討。雖然營養供應能夠促進肝臟再生，但也需要兼顧過度營養可能產生的副作用。我們推測，多種營養素的聯合應用不僅可以滿足肝臟病患者的營養需求，也避免了長期單一使用某種營養素帶來的副作用，這還有待進一步臨床試驗的證實。

本文選自《實用肝臟病雜誌》

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