新發現：揭示DNA在細胞質中的存在促進先天性免疫反應機制

圖片來自Nature,doi:10.1038/nature23890

在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學的研究人員證實在哺乳動物細胞質中存在的DNA通過結合到一種二聚體酶上，觸發免疫反應產生。這種二聚體酶插入到DNA雙螺旋之間，形成一種梯狀結構的『橫檔（rungs）。

相關研究結果於2017年9月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders」。論文通信作者為慕尼黑大學生化系的Karl-Peter Hopfner教授。

在高等生物中，遺傳物質通常被局限在細胞核和被稱作線粒體的膜包圍細胞器中。因此，在包圍著這些區室（即細胞核和線粒體）的細胞質中發現的任何DNA要麼起源自細胞核或線粒體遭受的損傷，要麼起源自入侵的細菌性病原體或DNA病毒。這種被稱作cGAS的二聚體酶作為這種錯放DNA的檢測器發揮作用，「通知」細胞的先天性免疫系統存在感染。

如今，Hopfner團隊與慕尼黑大學基因中心的Veit Hornung博士和慕尼黑大學生物醫學中心的Heinrich Leonhardt教授發現為何細胞質中存在的DNA長度對它被檢測到的效率產生影響。他們發現細胞質中的DNA與酶cGAS相互作用，形成一種梯狀的複合物，並且接著證實這種結構必須超過某種長度才能激活先天性免疫系統。

cGAS作為同源二聚體結合到細胞質DNA上。這種結合觸發一種酶促反應，這種酶促反應導致一種環狀信號分子形成，而這種環狀信號分子會誘導被稱作干擾素的免疫刺激蛋白合成。早前的研究已證實在含有相同數量的細胞質DNA的細胞中，較長的DNA鏈要比較短的DNA鏈更加有效地激活這種反應。

Hopfner解釋道，「為了確定cGAS如何『測量』細胞質DNA的長度，我們讓由cGAS二聚體和較長的DNA片段組成的一種複合物形成晶體，隨後利用X射線衍射技術解析出它的結構。」結果證實這種複合物的結構像梯子：雙鏈DNA形成梯子兩側的扶桿（uprights），而cGAS二聚體插入在這兩個扶桿之間，形成『橫檔』。這些扶桿可能是由兩個單獨的DNA分子或者單個U形的DNA分子形成的。論文第一作者Liudmila Andreeva說，這種梯子結構的形成是讓這種活性的酶二聚體高效地穩定化從而允許它們合成信號分子cGAMP所必需的：「插入的橫檔越多，這種複合物就變得更加穩定，這是因為附近的酶二聚體能夠讓彼此保持穩定。我們能夠構建出一種數學模型來解釋這種機制。」

如果細胞核DNA如此之短僅單個橫檔能夠形成，那麼這種複合物是不穩定的，而且快速地解體。Hopfner解釋道，「這種複合物像拉鏈那樣發揮功能。如果僅有一個鏈牙互鎖，那麼它能夠容易地被拉開，但是當很多鏈牙互鎖時，那麼拉鏈的中間部分就不能夠分開。」某些其他的蛋白能夠促進這種梯子結構形成：它們導致細胞質DNA形成U形轉彎，這些U形轉彎允許首批cGAS二聚體插入，隨後其他的cGAS二聚體容易地跟著插入到細胞質DNA雙鏈之間。這些研究人員能夠證實某些應激參與其中，而且細菌細胞核和線粒體中的DNA包裝蛋白通過讓DNA結構化而促進cGAS激活。

這些研究人員認為細胞質DNA最小長度的需求和DNA U形轉彎的形成有助先天性免疫系統不必要地對錯誤警報作出反應：較短的細胞質DNA可能起源自細胞本身的過程。為了靶向來自病原體的DNA，如果cGAS更加有效地對較大的DNA片段作出反應，那麼這明顯是有益處的。

來源：生物谷

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