胡大一：我為什麼堅定堅決堅持反對在中國患者用大劑量高強度他汀？

一、他汀破局用的全是中小劑量

1994年公布北歐完成的血脂干預（降膽固醇）的里程碑研究--4S，及其之後有代表性的五項研究，使人類首次看到通過一類統稱「他汀」的藥物，不僅能減少心肌梗死、卒中和心血管死亡，還能降低總死亡率，即延年益壽！

但應強調，所有這些研究都是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的中小劑量與安慰劑對照的臨床試驗做出來的。因為與安慰劑相比，這些他汀的中小劑量都能使低密度脂蛋白膽固醇相對下降超過20%。

糖尿病和老年高危高血壓患者冠心病一級預防的兩個試驗（CARDS與ASCOT）都是用小劑量阿托伐他汀（10mg）與安慰劑對照做出來的。同樣，與安慰劑對比，10mg的阿托伐他汀可使低密度脂蛋白相對降幅達到20%。

而美國NIH主導的大規模高血壓研究中，用小劑量他汀（普伐他汀20mg）在高危高血壓患者未能見到致命/非致命心肌梗死減少。因為研究雖有對照組，但試驗設計為開放（非雙盲），醫生和患者都知道誰用了他汀和誰沒用，因而研究設計分在不使用他汀的患者，在研究過程中，不同程度用了不同的降膽固醇藥物。因此，用藥組與對照組之間低密度脂蛋白膽固醇的降幅沒有拉開足夠差別（僅10%左右），研究結果為陰性，即他汀治療未獲益。

他汀預防治療動脈粥樣硬化性心血管病的主體主導作用是通過降壞膽固醇實現的！他汀不是神葯，在臨床意義上，沒有或極小可能有降壞膽固醇以外的獲益（多效性，尤其抗炎症作用）。

日本的眾多他汀研究，都是用小劑量和安慰劑對比，獲取的陽性結果。

二、他汀大劑量高強度的前因後果

美國一家企業收購了一家研發阿托伐他汀的葯企，阿托伐他汀最大劑量80mg在美國和中國都獲食品和藥品監管部門批准使用。

收購阿托伐他汀時，五個與安慰劑對照的臨床試驗已充分證明，他汀是歷史上所有降脂藥物中唯一的一類可降低總死亡率的藥物。

科研者的探索興趣與葯企的商業利益自覺不自覺成為合作夥伴，進而探討（1）強化降脂更多獲益和（2）他汀類藥物降壞膽固醇以外附加的作用---多效性（集中在抗炎症）。因為動脈粥樣硬化的發生髮展過程中，確有炎症參與。近期專一抗炎葯，不降膽固醇的藥物也獲得了陽性結果。但遺憾的是，不是他汀！

高劑量高強度他汀是如何通過試驗獲得「陽性」結果的？

科學--遊戲--陷井

首先是科學。研究者與葯企都心知肚明，阿托伐他汀與所有他汀都有一個無法繞開的局限，即「6」的法則----他汀劑量翻倍，降壞膽固醇療效僅增6%。於是他們的臨床研究又在前5個與安慰劑對照臨床試驗之後進行，再設安慰劑，既不符合倫理，也沒有必要。

研究者很巧妙地設計了一個劑量遊戲，即用阿托伐他汀的兩個極端劑量----最小的10mg和最大的80mg，即8倍劑量，允許劑量3次翻倍，即10204080mg，累計起來，兩個極端劑量降壞膽固醇的相對差別達到接近20%（6%x3=18%≈20%）。並且遊戲的另一個巧妙處，是用小樣本、短隨訪時間，選用多種組分軟終點，而且「偷梁換柱」，用炎症指標差別掩蓋了降膽固醇的差別，大張旗鼓宣傳他汀有抗炎的「多效性」。

企業在中國的市場部頗有創意地炮製了在急性冠狀動脈綜合征和接受支架治療的患者，突擊使用阿托伐他汀（立普妥）80mg最大劑量的「序貫療法」，在我國臨床廣為推廣。因企業賣葯獲利多，市場運營投入大，一時間「序貫療法」宣傳的鋪天蓋地，一竿子插到縣醫院。但80mg劑量副作用太大，混不下去了，又改為推40mg。至今很多縣醫院仍有使用40mg立普妥。

4S研究丹麥專家組在穩定冠心病患者的二級預防對比了阿托伐他汀80mg和中等劑量他汀--辛伐他汀20-40mg，結果是阿托伐他汀80mg在療效上不優於中等劑量他汀。原因何在？辛伐他汀40mg相當於阿托伐他汀20mg，20mg和80mg的阿托伐他汀對比，只能兩次翻倍劑量（204080mg），根據「6」的法則，其降壞膽固醇的差別僅有12%，加上隨機分入接受阿托伐他汀80mg治療的部分患者不能耐受這個劑量，而不得不中途減量，使兩組之間降壞膽固醇的差別進一步縮小。

為什麼中國或亞洲的三個急性冠狀動脈綜合征和支架圍手術期旨在證實「序貫療法」有效的研究均以失敗告終？實際上，如我參加試驗前評估，我會勸企業不要花這份冤枉錢，國家項目也不宜資助這幾個研究。因為根據規律、常識與以往臨床試驗的結果，中國與亞洲的試驗，都是阿托伐他汀80mg與20mg（而非10mg）或20-40mg與10mg的對比，根本不可能拉開降壞膽固醇的程度差異。而且，中國的一項研究為了追求期盼的陽性結果，讓患者服用遠超過國外研究服用阿托伐他汀80mg的時間，也最終以陰性結果而告終。我曾與參與研究入選患者多的醫院科主任溝通，他們私下實話實話，很多患者難於安全堅持服阿托伐他汀80mg，不得不減劑量。但中國研究的監測機制形同虛設，根本不了解研究真相。

陷井：除阿托伐他汀外，所有其他的他汀都不可能用8倍劑量的差別做實驗。因此，導致阿托伐他汀一花獨放，瑞舒伐他汀尚可生存，其他他汀的市場消亡。

三、穿中國鞋走中國路積累中國數據，使用中國劑量。

2013年底，世界學術影響力最大的心血管學術機構美國心臟病學學會（ACC）和美國心臟協會（AHA）發表新指南，推薦高危人群一律使用大劑量高強度他汀--阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg（中國未批准該葯40mg劑量，因為不安全）。但同時也指出，在美定居亞裔人群可能有所不同。

中國與日本對他汀的藥物代謝研究，一致表明，同樣劑量他汀，中國與日本患者的血濃度更高。血濃度越高，越容易發生藥物的不良反應。

最為重要的研究是中歐合作的大規模臨床試驗---HPS-2。該研究入組了中國大陸冠心病、卒中或外周動脈粥樣硬化疾病患者1萬多名，另18000多名患者來自歐洲。研究結果主要有三點：（1）這些迫切需要使用他汀的患者，入組試驗前，服用他汀的比率顯著低於歐洲患者；（2）用同樣劑量他汀（中等劑量，而非大劑量高強度），中國患者出現骨骼肌肌病/肌痛/橫紋肌溶解症、肝酶增高超過正常上限3倍或以上和新發糖尿病不良反應是歐洲患者的10-11倍，而且不良反應程度更重；（3）中國患者用同樣劑量比歐洲患者降壞膽固醇的效果更好。

這些正反兩面的經驗和教訓、證據和常識都使一切有良知底線者反思。結論很明確：中國患者不需要，更重要的是不能耐受大劑量高強度他汀。同時，大劑量高強度他汀非但患者不獲益，反受傷害，而且在大量消耗醫保。美國阿托伐他汀80mg與10mg等價，而中國80mg他汀是10mg他汀價格的8倍，20mg片劑的4倍。

四、正確認識網路不斷出現的對他汀藥物的不安信息

最近網路不斷出現對他汀安全性的不安信息，使很多患者和家屬困惑，不敢用或停用他汀。他汀類藥物自4S公布已在臨床應用23年，總體上講，（1）防治動脈粥樣硬化性心血管病療效明確肯定；（2）安全性較好，不良反應與劑量過大明確相關。只要不過度盲目使用大劑量高強度他汀，並建立醫患互動，個體化三性（安全性、有效性、依從性）管理，他汀類用藥風險可防可控。即使發生不良反應，及時發現及時處理，不良反應絕大多數可消失，極少引發不可逆致殘致命後果。在一定程度上講，比阿司匹林更安全。（3）他汀類藥物防治動脈粥樣硬化性心血管病獲益主要來自降壞膽固醇，而非多效性。（4）中國患者無需、不耐受和吃不起大劑量高強度他汀（阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20mg）；（5）中國劑量：中小劑量，必要時聯合用依折麥布5-10mg（半片-1片）。依折麥布也應先從半片啟動，它的頭1片降壞膽固醇的效果在他汀基礎上增加20%，相當於他汀劑量翻倍3次；而它的5mg（半片）又在實現這一效果中發揮了3/4的作用，後半片的貢獻為1/4。（6）他汀是降壞膽固醇防治動脈粥樣硬化的一線基礎用藥。但並不意味著當前有企業與「學術」商人共同推動的一定要把他汀用到極致出現不良反應，才允許聯合用藥。這是典型的利益驅動（新的市場營銷策略）和教條主義的雜交產物。正值此時，歐洲心臟病學學會和動脈粥樣硬化學會的科學聲明強調，降壞膽固醇是關鍵，而非藥物的種類。

我在此重複講：

為便於公眾和患者知情，我通俗地告訴大家，什麼是中等劑量他汀？答案：所有原研廠家他汀類藥物的一片劑量。什麼是小劑量？答案：如他汀半片的劑量。

用藥前基線壞膽固醇水平高、心血管危險大的患者，從1片他汀開始。基線壞膽固醇水平已無明顯升高，心血管風險中-高度患者可用半片，必要時聯合用半片～1片依折麥布。

家族性高膽固醇血症患者另當別論。這些患者可能需要用到可耐受劑量的他汀聯合依折麥布和普羅布考。皮下注射的降膽固醇新葯PCSK9抑製劑為這些患者帶來新的希望。

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