Sangamo公司CEO：基因療法領域真正的騰飛在於給藥方式的創新

▎葯明康德/報道

編者按：Sangamo公司是基因療法領域的領導者。公司通過基因編輯的強大能力生產治療性蛋白質，把開創性科學轉化為對遺傳疾病患者產生重大影響的新型基因療法。領導Sangamo成為這個尖端的醫藥領域的是總裁兼首席執行官Sandy Macrae博士。

Macrae博士在藥物開發方面具有豐富經驗，包括在葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）擔任多個管理角色，如新興市場研究與開發部門的高級副總裁。在這個職位上，他幫助GSK創建了一支同類首個（first-of-its-kind）的團隊，把研發策略，臨床開發和監管資源帶入新興市場和亞太地區，從而擴大公司全球影響力。Macrae博士還曾擔任GSK商業發展副總裁，負責領導神經病學，精神病學，心血管和代謝治療領域的科學評估和業務發展項目。在職業生涯早期，他曾在史克必成（SmithKline Beecham）公司工作，負責神經病學和胃腸病學治療領域的臨床研究。

最近，葯明康德公司採訪了Macrae博士，一起聽聽他對Sangamo公司的臨床方向和目標，以及對這一新的突破性療法的未來看法。

本文是葯明康德「基因編輯專家獨家深度對話」系列的第4篇文章，其他文章詳見：

葯明康德：Macrae博士，感謝您接受我們的專訪。在您看來，哪些疾病最適合用基因編輯的手段來治療？Sangamo公司如何在該領域的發展中發揮作用？

Sandy Macra博士：治療性基因編輯是一種新的醫學方法，我們預計將改變許多致殘性遺傳疾病的護理標準。基因組編輯技術，如Sangamo公司正在開發的鋅指核酸酶（ZFN）技術，目前正在用於治療由單一基因缺陷引起的單基因疾病的研究，這類疾病具有顯著未滿足的醫療需求。

除了基因組編輯之外，Sangamo公司的科學家已經開發了各種基因治療領域的專業技術，包括基因療法，基因調控和細胞治療。通過我們的技術，我們也看到通過基因編輯的幹細胞治療如鐮狀細胞病和β地中海貧血的機會。神經退行性疾病也很有潛力。例如，在亨廷頓病中，我們可以使用鋅指蛋白轉錄因子來特異性下調引起疾病的突變型亨廷頓基因的等位基因，同時保持亨廷頓基因的正常功能拷貝不變。

葯明康德：Sangamo的技術平台有什麼獨特之處？

Sandy Macra博士：你可能還記得我們的科學家首次發表了在哺乳動物細胞，以及動物疾病模型中，使用ZFNs進行內源性基因編輯。大約在同一時間，可能更令人震驚的是，Sangamo科學家還發表了第一個高效率的TAL核酸酶（TALEN）架構，現在仍然在整個領域裡使用。

由於鋅指蛋白具有特異性和更大的靶向靈活性的臨床優勢，Sangamo的治療開發項目也集中在鋅指蛋白上，特別是針對ZFN和鋅指蛋白轉錄因子（ZFP-TF）進行靶向基因調控。如今的鋅指蛋白質平台在性能和開發速度方面更加先進。我們可以靶向人類基因組中的任何鹼基對，並且即使在非常高的靶向活性的下，仍然保證脫靶率降至檢測限水平或者更低。更重要的是，使用臨床輸送條件和臨床相關細胞類型，這些結果都能在臨床上實現。

ZFN基因工程技術現在很快速和直接。通過我們現有的數千種鋅指基序（motif）的目錄，我們可以在10天內精確定位人類基因組中60％的位點。通過分子工程，中靶和脫靶性能分析的迭代過程，我們大約一個月內可以提供一對優化的高度特異性ZFN，可以靶向人類基因組中任何選定的鹼基對，具有高水平的基因編輯效率並且沒有可以檢測的脫靶活動。

然而，Sangamo不僅僅是一家基因組編輯公司。我們還在細胞和基因治療領域開發了一流的技術能力，使我們能夠在任何給定適應症上提供最佳治療方法，解決威脅生命的遺傳性疾病。我們針對血友病A（SB-525）的主要基因療法最近許可授權給了輝瑞，目前正在進行I / II期臨床試驗。

葯明康德：您公司的方法和基因編輯領域的其他公司有什麼不同？

Sandy Macrae博士：我們很高興看到圍繞CRISPR技術資源和投資。基因編輯是一個新的醫學領域，其未來將由許多不同的基因編輯工具驅動，包括Sangamo的鋅指核酸酶，CRISPR/Cas系統的許多變體，TALENs，以及尚未報道的其他新方法。

雖然CRISPR在實驗室研究中取得了顯著進步，但臨床應用具有不同的要求。臨床上正是ZFN具有明顯獨特優勢的領域。我們可以將切割精準定位到基因組中任何選定的鹼基對上，如果不是完全對準，也是它旁邊相鄰的鹼基對。而相對應的，CRISPR是每10到30個鹼基對對應一個切割位點。

葯明康德：您能給我們分享一下Sangamo臨床試驗的最新進展嗎？

Sandy Macrae博士：我們最近針對血友病B，MPS I（Hurler綜合征）和MPS II（亨特綜合症）的人群開始了三個體內基因組編輯臨床試驗。這三種疾病都是由於基因突變導致蛋白質表達量不足或缺失。作為一次性靜脈注射的基於ZFN的治療劑，有望將編碼缺失蛋白質的功能基因永久性地插入肝細胞的白蛋白基因中的特定位點。少量ZFN修飾的肝細胞中的新基因，就能為患者治療後的人生產生和分泌所需的治療性蛋白質。

2017年Sangamo開展的臨床試驗（圖片來源：Sangamo官網）

這將標誌著人類第一次將新基因準確插入到其自身細胞的基因組中。如果我們取得成功，將為下一個醫學前沿打開大門，基因編輯是治癒許多其他疾病的可行方法。這是分子醫學的尖端，我們有責任認真細心地進行研究開發，並且花時間確保患者的安全。

我們很興奮的是，利用白蛋白啟動子強大功能的這種蛋白質替代策略代表了一種易於擴展的方法來治療蛋白質缺失引起的許多疾病。正如在這三個試驗中一樣，我們可以使用同一對ZFN來靶向白蛋白基因的相同位點，並且僅需要改變要插入該特定位點的治療基因的有效載荷，就可以治療不同的疾病。

葯明康德：能給我們介紹一下全球合作夥伴如何加強您公司的研發管線嗎？

Sandy Macrae博士：我們的管線專註於罕見的遺傳疾病，進展最快的是關於血友病A，血友病B，MPS I和MPS II的幾項主要的臨床計劃。接下來，是申請IND的項目，包括法布里病的基因療法，以及β地中海貧血和鐮狀細胞病的自體幹細胞療法。此外，我們還在CNS疾病和腫瘤學方面開展臨床前研究。

Sangamo具有豐富的研發管線（圖片來源：Sangamo官網）

我們專註於從幾百到幾千名患者的適應症。對於需要大型臨床試驗和重大投資、患者數量較多的適應症，我們將與合適的公司合作開發新葯。在腫瘤學中，我們有能力編輯T細胞，這可能是同種異體T細胞治療的有趣方法。在中樞神經系統（CNS）中，我們有鋅指蛋白轉錄因子（ZFP-TFs），可以抑制與阿茲海默病和其他tau蛋白相關疾病的tau基因的表達。臨床前動物數據表明，ZFP-TF可能通過顯著減少大腦幾個區域中所有形式的tau蛋白來控制阿茲海默病或痴呆過程。與其他具有強大研究能力的公司類似，我們的技術平台也向合作夥伴開放，如果他們對特定的疾病領域感興趣的話。

我們最近簽署了基因治療領域最大的一項協議，把血友病A的幾項基因療法許可授權給輝瑞公司，交易金額是7000萬美元的前期款，以及4.75億美元的里程碑式支付以及特許權使用費。我們與Bioverativ公司進行深入合作，通過使用我們在幹細胞中的基因組編輯能力，重新激活胎兒血紅蛋白來開發β地中海貧血和鐮狀細胞病的細胞療法。我們還與Shire公司合作開發亨廷頓病療法，使用我們的ZFP-TF選擇性下調亨廷頓等位突變基因。

葯明康德：那您怎麼看待基因編輯技術在未來5年的發展？

Sandy Macrae博士：我們將在臨床試驗中進一步了解基因組編輯的治療潛力，以及臨床應用的要求和風險。然而，基因組醫學領域真正騰飛在於藥物輸送的創新。目前，我們使用AAV，它對某些器官具有強烈靶向性，如肝臟。解決其他器官的給葯機制，將會使基因編輯能夠應用於其他疾病領域。我們正處於一個尖端，擁有可以進入中樞神經系統的新載體，所以像Sangamo這樣的公司可以調節tau蛋白表達。囊性纖維化是另一種易於用基因編輯治療的疾病，但還有待解決的問題是把藥物通過粘液輸送到肺部，然後傳送到幹細胞。目前的研究幾種在藥物輸送，你怎麼把編輯技術用到正確的組織中。

當我們可以將鋅指蛋白遞送到肝臟以外的組織的那一刻，基因組編輯的治療潛力大大增加。我們正在研究新型AAV血清型，還可以對脂質納米粒子進行改進，從而可以改善安全性，並能重複給葯。

葯明康德：基因編輯領域的定價會是什麼樣的？

Sandy Macrae博士：這是一種變革性的技術和實踐性的醫學方式，我們應該把重點放在創造這些療法以解決真正未滿足的醫療需求，而不要暫時關注支付細節。如果我們能成功地創造有價值的新葯，我相信資金將自然而來。

以血友病為例。單靠因子療法，終身經濟負擔大約是600萬美元，不包括住院，拜訪醫生或誤工的時間成本。長期基因療法是一次性注射的治療方式，或者通過基因組編輯實現永久性解決方案，將會給患者帶來明顯的益處。

商業化模式最終將需要解決，一旦我們越過屏障，醫療界將會找到解決方案。在這一點上，這也意味著社會需要仔細評價能夠一次性治癒的藥物和定期終身服用的藥物。

葯明康德：如何讓患者了解基因編輯療法對健康的影響，您在這方面遇到的主要挑戰是什麼？

Sandy Macrae博士：作為醫生，我對患者及其家屬負責，以確保他們了解基因治療的作用方式和風險。這涉及像Sangamo這樣的公司需要做很多工作，而不僅僅是教育大眾。我們需要證明體內基因組編輯治療是安全，有效的，並且已經對「未知的未知」進行了詳盡的研究。患者及患者組織參與這一過程至關重要。粘多糖貯積症（MPS）患者群體尤其渴望看到基因組編輯的進展，並熱衷於參與討論，覺得何人以及何時應該使用這種治療方法。

然而，患者和臨床醫生應該了解到基因編輯不像典型的處方葯那麼簡單。基因編輯在一個護理過程中增加了新的決策複雜度，因此需要更仔細地考量和規劃。雖然大家對這個領域的發展很有興趣，但正如我們也必須保持敏感，並記住這是一種全新的治療方式。我們要長遠看待，在關注療效之外，確保患者的安全。

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