張運院士：冠狀動脈微血管疾病的診治面臨四大科學問題

長期以來，臨床心臟病學界對於冠心病的認識僅局限於心外膜下冠狀動脈的結構和功能異常，但選擇性冠狀動脈造影只能顯示內徑>500 μm的血流傳輸動脈而不能顯示內徑<500 μm的冠狀前小動脈和小動脈，後者構成了冠狀動脈的微循環且其血管數量佔到了整個冠狀動脈樹的95%。因此，僅以心外膜下冠狀動脈的異常來解釋整個冠狀動脈循環的疾病，顯然是「只見樹木不見森林」。

1967年，Likoff等[1]首先報道了一組冠狀動脈造影正常的冠心病患者的臨床表現，1973年，Kemp等[2]將此病命名為「X綜合征」，但在此後的40年中，關於冠狀動脈微血管疾病的文獻僅限於學術討論[3]，直到2013年，歐洲心臟病學會正式將此病命名為微血管功能異常並作為冠心病的一種類型，列入穩定性冠狀動脈疾病治療指南[4]。

一、冠狀動脈微血管疾病的臨床意義

冠狀動脈微血管疾病的發病率和預後意義一直未明。近年的研究發現，在具有胸痛癥狀但冠狀動脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，冠狀動脈微血管疾病的發生率約為45%~60%。

2012年一項大樣本隨訪研究顯示，無論男性或女性，冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者的主要心血管事件和全因死亡率顯著高於對照人群[5]，推測冠狀動脈微血管疾病可能是導致這些患者不良預後的重要原因。

近年研究還顯示，以正電子發射型計算機斷層顯像（PET）測量的冠狀動脈血流儲備（CFR）<2作為判定標準，冠狀動脈微血管疾病的發生率男性為51%，女性為54%,且CFR<2是不良心血管事件的獨立預測因素[6]。這些研究喚起了臨床醫師對於冠狀動脈微血管疾病的高度重視，正確認識、診斷和處理冠狀動脈微血管疾病具有十分重要的臨床意義。

二、冠狀動脈微血管疾病的專家共識

《中國循環雜誌》發表了由中華醫學會心血管病學分會組織基礎研究學組、介入心臟病學組、女性心臟健康學組以及動脈粥樣硬化和冠心病學組的專家共同編寫的「冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識」[7]。

與冠狀動脈微血管疾病領域中的國內外文獻相比，該共識具有以下特點：

（1）這是國內外第一個關於冠狀動脈微血管疾病的專家共識，由於缺乏相似文獻，編寫組專家投入了大量的精力，並經過中華醫學會心血管病學分會主要資深專家的審閱和修改，因此具有高度的創新性和廣泛的共識性；

（2）編寫組在廣泛收集文獻的基礎上，認真梳理了冠狀動脈微血管疾病的基本理論和概念，並基於研究證據和我國國情，總結出冠狀動脈微血管疾病的臨床表現、診斷技術和治療方法，尤為重要的是，編寫組首次提出了冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的六個專家建議，具有重要的臨床參考價值；

（3）編寫組在分析研究證據時，高度重視我國專家在國際上發表的研究文獻，從而使該共識具有較強的中國特色；

（4）編寫組經過認真討論，提出了與國外專家不同的冠狀動脈微血管疾病臨床分型，使之具有更強的科學性和實用性。

三、冠狀動脈微血管疾病的科學問題

雖然冠狀動脈微血管疾病的基礎和臨床研究已歷時44年，但在這一領域中仍存在著下列重大的科學問題：

（一）發病機制不清

由於冠狀動脈微血管疾病的臨床表型十分複雜，目前已經提出了冠狀動脈微血管疾病的多種發病機制，包括內皮細胞依賴性和非依賴性血管舒張異常、微血管痙攣、微血管栓塞、血管外壓迫等，但在冠狀動脈微血管疾病的不同類型和不同病程，發病機制有何不同？影響這些機制的關鍵分子和網路是什麼？干預這些機制是否改善患者的癥狀和預後？為了闡明發病機制，需要模擬人類病變的動物模型，但迄今尚無令人滿意的冠狀動脈微血管疾病的動物模型。

（二）臨床表型複雜

早期文獻將冠狀動脈造影無明顯異常的胸痛患者均統而歸之於X綜合征。隨著臨床研究的深入和診斷技術的進步，冠狀動脈微血管疾病的臨床分型逐漸細化，目前國外學者將冠狀動脈微血管疾病劃分為四大類：

（1）不合併阻塞性冠狀動脈疾病和心肌病的冠狀動脈微血管疾病；（2）合併心肌病的冠狀動脈微血管疾病；（3）合併阻塞性冠狀動脈疾病的冠狀動脈微血管疾病；（4）醫源性冠狀動脈微血管疾病。

中國專家共識認為，雖然在某些心肌病和瓣膜病的患者中存在著冠狀動脈微血管疾病的臨床表現和實驗室證據，但這些疾病的病因各自不同，冠狀動脈微血管疾病與這些疾病的預後關係尚不明了，且缺乏針對這些冠狀動脈微血管疾病的治療方法，因此建議將此種類型稱為「其他類型的冠狀動脈微血管疾病」。

此外，冠狀動脈介入治療和旁路移植術後的冠狀動脈微血管疾病應歸於合併阻塞性冠脈疾病的冠狀動脈微血管病變。

因此，中國專家共識建議將冠狀動脈微血管疾病分為三大類：

（1）不合併阻塞性冠狀脈疾病的冠狀動脈微血管疾病；

（2）合併阻塞性冠狀動脈疾病的冠狀動脈微血管疾病；

（3）其他類型的冠狀動脈微血管疾病。

合理的臨床分型有助於發病機制的闡明、診斷標準的確立、治療方法的選擇以及疾病預後的判斷，如何建立更加合理的冠狀動脈微血管疾病臨床分型尚有待於深入研究。

（三）診斷技術受限

由於冠狀動脈微血管的直徑小於現有影像學技術的分辨力，臨床醫師無法觀察到這些血管的形態學，因此冠狀動脈微血管疾病的實驗室診斷主要依據冠狀動脈微血管的功能測定，即在使用血管活性藥物後，冠狀動脈微血管異常舒縮所導致的影像學測量指標的改變。

目前國外可供使用的血管活性藥物較多，但結合國情，中國專家共識僅推薦了腺苷、雙嘧達莫和乙醯膽鹼，這些藥物都曾經在我國生產和銷售，但由於長期缺乏銷量，大部分藥物已撤出市場。

然而，這些藥物對於冠狀動脈微血管疾病的診斷不可或缺，因此我們呼籲，有關廠家應儘快恢復這些藥物的生產和銷售，以造福於廣大患者。

此外，冠狀動脈微血管疾病的無創性影像技術主要是經胸多普勒超聲和PET，超聲技術簡便、安全、價廉，但只能檢測冠狀動脈左前降支的血流，PET技術較為準確，但操作複雜、造價較高。

冠狀動脈微血管疾病的有創性影像技術主要是溫度稀釋法和多普勒導絲，這些技術具有操作風險、造價較高。因此，冠狀動脈微血管疾病的診斷領域中挑戰甚多，仍需要大量的研究工作，以研製出安全、高效、價廉的診斷技術。

（四）長期療效不明

由於冠狀動脈微血管的結構和功能不同於心外膜下冠狀動脈，治療冠心病的傳統有效藥物不能外推至冠狀動脈微血管疾病。事實上，可有效緩解冠心病心絞痛癥狀的硝酸酯類藥物對於微血管性心絞痛療效甚微。

目前，雖然文獻中已報告了多種可改善冠狀動脈微血管疾病的藥物，但這些研究的觀察終點均基於冠狀動脈微血管的功能測定而非心血管事件，因此這些藥物能否改善冠狀動脈微血管疾病患者的長期預後尚無結論。

儘管如此，中國專家共識基於已有的研究證據，對於冠狀動脈微血管疾病的生活方式和藥物治療做了初步推薦，同時指出了這些研究證據的不足。

可改善冠狀動脈微血管疾病中間終點的藥物的相對療效以及可減少冠狀動脈微血管疾病心血管事件的有效藥物仍有待於今後大樣本、多中心的隨機臨床研究的結果加以驗證。此外，旨在發現冠狀動脈微血管疾病治療新靶點和新藥物的基礎研究亦需加強。

「欲窮千里目，更上一層樓」，冠狀動脈微血管疾病臨床意義重大，但研究空白尚多。我們希望廣大心血管病醫師在冠心病診治的臨床實踐中，將關注的視野從心外膜下的冠狀動脈擴展到全冠狀動脈系統，重視和加強對冠狀動脈微血管疾病的研究。

同時我們希望，中國專家共識的發表能對冠狀動脈微血管疾病領域的研究起到重要的推動作用。

（參考文獻略）

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