Nature子刊：熱量限制為何能延長壽命？——讓表觀遺傳漂變「減速」

早在一個世紀前，科學家們就發現，減少熱量攝入可以顯著延長某些動物物種的壽命。近年來，越來越多的研究也表明禁食療法或熱量限制的健康益處。然而，這背後的生物學機制是什麼，科學家們仍然不清楚。近日，坦普爾大學（LKSOM）劉易斯?卡茨醫學院（Lewis Katz School of Medicine）的研究人員已經突破了這一障礙。在9月14日發表於Nature Communications上的新文章中，他們首次闡明伴隨衰老的表觀基因組變化速率與多個物種的壽命有關，而卡路里限制減緩了這一變化過程，這或許能夠解釋熱量限制對壽命的影響。

「我們的研究表明，表觀遺傳漂變，比如隨著時間基因組DNA甲基化水平上升或下降，在不同物種中發生的速度不一樣，小鼠最快，其次是猴子，最後是人類。」 LKSOM的醫學博士Jean-Pierre Issa解釋說。這些發現有助於解釋為什麼小鼠平均壽命只有2到3年，恆河猴約25年，人類卻能活到70或80歲。

諸如DNA甲基化一類的化學修飾控制著哺乳動物的基因，它就像一個書籤標記著基因應該何時被使用——這種現象被稱為表觀遺傳學。「甲基化模式在整個生命周期中穩定地漂變，在基因組的某些區域增加，而在其他區域則減少。」Issa博士說。以前的研究表明，這些變化隨著年齡的增長而發生，但它們是否與壽命有關還不得而知。

甲基化水平隨年齡改變，並影響壽命

Issa博士的研究小組檢查了小鼠、猴子和人類不同年齡個體血液中DNA的甲基化模式。小鼠年齡從幾個月到三年不等，猴子從不到一歲到30歲不等，而人類從0歲到86歲（臍帶血被用來代表0歲）。通過深度測序技術，他們分析了與年齡有關的DNA甲基化變化，揭示了不同的甲基化模式：在年齡較大的個體中增加的甲基化基因組位點在年輕個體中並沒有甲基化。

在隨後的分析中，研究人員發現，隨著衰老甲基化增加的基因區域，基因表達發生了顯著的下降，而甲基化程度降低的區域，基因表達增加。在調查了一系列受年齡相關的甲基化影響的基因後，研究人員發現了甲基化漂變與壽命之間的反比關係。換句話說，表觀遺傳變化的越大，發生的越快，物種的壽命就越短。

不同物種與年齡有關的遺傳漂變。圖片來源：Nature Communications

熱量限制影響甲基化漂變速率

「我們的下一個問題是，表觀遺傳漂變是否可以改變從而延長壽命，」 Issa博士說。延長動物壽命的一個最有效的方法之一是卡路里限制（但仍然保持必需的營養攝入）。為了檢驗其效果，研究人員將年輕小鼠的卡路里攝取量減少40%，中年猴子減少30%。在這兩個物種中，研究人員都觀察到表觀遺傳漂變的顯著減少，例如，卡路里限制飲食的衰老動物中，年齡相關的甲基化變化與年輕動物的變化相當。

根據最新的發現，Issa博士和他的同事們提出這樣一種新機制——延緩表觀遺傳漂變——來解釋卡路里限制如何延長動物的壽命。他說:「幾十年來，卡路里限制對壽命的影響已經為人所知，但多虧了現代的定量分析技術，我們才能夠首次發現顯，隨著壽命的增加，表觀遺傳漂變的減緩。」

這些發現對健康研究有重要意義，最近的研究表明，更多的表觀遺傳漂變增加了與年齡相關的疾病，包括癌症的風險。「我們的實驗室首先提出了改變表觀遺傳漂變的想法，以此來改變疾病風險，」 Issa博士說，「但是，為什麼有些人的表觀遺傳漂變速度更快，而另一些人的速度卻更慢，這還不清楚。」

Issa博士的團隊希望能儘快確定影響甲基化漂變的其他因素。或許可以通過調節這些因素來延緩漂變，對與年齡有關的疾病預防有重大影響。

參考資料：

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