深度解讀癌症、炎症與免疫的恩怨情仇！

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炎症，是腫瘤的十大特徵之一；非可控性的炎症與腫瘤的發生、發展及侵襲轉移密切相關。「非可控性炎症惡性轉化的調控網路及其分子機制」目前已經成為2016年國家自然科學基金的重大研究計劃。腫瘤的生長不僅取決於惡性腫瘤細胞的遺傳改變，還取決於基質、血管、浸潤炎症細胞等腫瘤微環境(tumor microenvironment， TME)的改變；而免疫和炎症是構成腫瘤微環境的兩大核心。

近年來，越來越多的證據表明，腫瘤相關炎症能夠通過促進血管新生和轉移、顛覆抗腫瘤免疫應答及改變腫瘤細胞對化療葯的敏感性等方面促進腫瘤的生長和進展。 持續性的非可控的炎性微環境也能通過觸發基因突變從而導致腫瘤發生。此外腫瘤細胞如何逃避免疫監視一直是腫瘤免疫研究領域的熱點，一些新的抑制T細胞免疫的分子相繼被發現，比如B7-H4，TIM3，Lag3等。

2017年9月22至9月23日，生物谷將在上海舉辦2017（第二屆）癌症， 炎症與免疫研討會，本次研討會特別邀請國內外專家， 學者， 醫生座談，從基礎研究結合臨床的角度出發，深度解讀癌症、炎症、免疫三者相關性以及相互轉化的關係，重點探討非可控性炎症癌症轉化的關係以及靶向腫瘤微環境的治療策略， 為腫瘤治療與臨床轉化指引方向。

那麼癌症、炎症以及機體免疫之間到底有著怎樣的聯繫？腫瘤微環境與腫瘤的耐葯及轉移之間的相關研究進展如何？近年來癌症研究領域取得了哪些臨床轉化成果呢？讓我們一睹為快！

炎症與癌症

近年來科學家們進行了大量研究闡明了炎症和癌症之間的密切關聯，2016年12月，刊登在Cancer Research上研究報告中（DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-16-0357 ），來自中國工程院院士樊代明帶領的研究小組通過研究闡明了幽門螺旋桿菌誘導胃癌發生過程，文章中他們揭示了促炎症信號通路如何促進癌細胞的增殖和存活；研究人員發現，IL-6激活的反饋迴路及其下游靶基因CypB能夠調節胃癌細胞的生長和存活，在這條迴路中STAT3介導了對miR-520d-5p的抑制，這項研究對於全面了解炎症與癌症之間的分子關聯提供了一些新基礎。此前杜克大學的研究人員發現了慢性腸道炎症與結腸癌進展之間的內在聯繫（doi：10.1016/j.stem.2016.01.006），研究人員主要對一種叫做miR-34a的microRNA進行了研究，這種microRNA分子與癌症幹細胞不對稱分裂的能力有關，能夠幫助癌症幹細胞維持自身群體同時產生不同類型的癌細胞；這一發現不僅可以幫助找到結腸癌的早期預警信號，還可以幫助開發新的治療方法對抗晚期結腸癌。

2017年5月，來自新加坡的研究人員在對兩種特殊炎性皮膚病的研究中發現，名為NLRP1的基因發生突變會導致機體炎症過度激活及癌症易感性的發生（doi：10.1016/j.cell.2016.09.001）。一個多世紀前，慢性炎症就已經被科學家們認定與惡性腫瘤擴散有關，並且其調控機制也有著相似的地方，近年來也有越來越多的證據表明了這兩種之間的關聯；此前國際雜誌The EMBO Journal發表了上海生科院生化與細胞所劉默芳研究組、王恩多研究組關於miR-155/miR-143介導炎症促進腫瘤細胞糖代謝的最新研究成果（doi：10.1038/emboj.2012.45）；文章中研究人員揭示了炎症信號通路參與調控腫瘤細胞能量代謝的新機理，對了解炎症相關腫瘤的發生機制具有重要意義。

癌症與免疫

近日，一項刊登在國際雜誌Science Translational Medicine上的研究報告中（DOI： 10.1126/scitranslmed.aal4712），來自芝加哥大學等機構的研究人員通過研究發現，幫助癌症擴散的血管或能增強免疫療法的治療效率；他們發現，通常被認為能夠促進癌細胞從原發性位點擴散到其它位點的淋巴管或許有其另外一面特徵。淋巴管能夠擴張到腫瘤周圍或腫瘤內部，這一過程稱之為淋巴管生成（lymphangiogenesis），該過程的發生常常和癌症擴散到新的位點之間存在一定關聯。最近發表在《Nature》雜誌上的一項研究指出（DOI:10.1038/nature22311 ），IFN-gamma-T細胞分泌的一類信號分子能夠切斷腫瘤組織的血液供應，因而對於實體瘤治療效果具有重要的影響；這一發現使得研究者們考慮如何提高T細胞免疫療法在治療實體瘤上的效果。

2017年3月，來自伯明翰大學的研究人員發現（DOI:10.1038/NCOMMS14760），γδT細胞可以產生免疫記憶，或將幫助開發抗感染和抗癌的新療法，γδT細胞是一種天然殺手，具有識別並破壞異常細胞的固有免疫能力。除了是天然殺手之外，研究還發現這些細胞還是非常聰明的免疫記憶細胞，它們可以適應過去遭遇的感染或者癌前細胞，並對之產生記憶。這個現象叫做免疫記憶，目前的疫苗也是基於這種現象開發的。但是由於γδT細胞識別靶標的方式不同，因此它們預示著開發疫苗以及針對感染和癌症的細胞治療的新途徑。」2016年刊登在Nature Medicine上的一篇研究報告中（doi：10.1038/nm.4086），研究人員表示，Treg細胞的異質性或能決定結腸癌亞型及後期免疫療法策略。Treg參與了多種免疫的調節過程，在腫瘤發病過程中，Treg往往扮演者「幫凶」的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果：一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長；這項研究中，研究者證明了結腸癌的不同類型主要是由組織中的Treg亞群的不同組成方式而導致的，而且新發現的這一類F3型Treg具有與常規Treg不同的免疫調節作用。

腫瘤微環境與腫瘤耐葯及轉移

近年來，科學家通過不斷地深入研究闡明了腫瘤微環境、耐藥性、轉移以及腫瘤異質性之間的關聯。2017年3月，來自Ludwig癌症研究所等機構的研究人員在Nature刊文表示發現了腫瘤異質性和耐藥性的罪魁禍首（doi10.1038/nature21356），在所分析的40％的腫瘤細胞系中，他們發現，非染色體DNA（ecDNA）表達驅動腫瘤生長和存活相關的致癌基因的多個拷貝，並且可能有助於腫瘤的異質性和進化。2016年，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員通過研究表示，讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌症的關鍵（doi：10.1038/nature19081），他們發現，腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌症生長。這一發現是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應抑制這些所謂的「表觀遺傳異常」，這一認識可能最終導致人們開發出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。

在一項發表在Immunity的研究中，來自美國匹茲堡大學癌症研究所的研究人員發現，腫瘤微環境或會讓抵抗腫瘤的T細胞因飢餓而失去抵抗功能，這一發現有潛力顯著地提高突破性免疫治療藥物的療效。2016年9月，刊登於國際雜誌Oncotarget上的一項研究報告中（doi：10.18632/oncotarget.11121），來自Bellvitge生物醫學研究所的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環境在結直腸癌對療法產生耐受性過程中的關鍵作用，文章中，研究者揭示了腫瘤微環境中特定分子如何保護腫瘤細胞免於常規化療方法的殺滅，對療法產生耐受性是如今很多癌症患者面臨的巨大治療障礙，因此闡明癌細胞對療法產生耐受性的機制就顯得尤為重要。2016年11月，利物浦大學的研究人員通過研究揭示了腫瘤微環境如何幫助胰腺癌細胞抵抗化療（DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-1201），在這項研究中研究人員對TAM和成纖維細胞如何促進胰腺癌產生化療抵抗進行了研究；他們發現這些細胞能夠通過分泌胰島素樣生長因子直接促進胰腺癌產生化療抵抗，相關研究或能幫助研究者理解腫瘤微環境中存在的複雜相互作用，並進一步找到新的治療靶點。

2117年1月，來自挪威、匈牙利和美國的研究人員發現癌症微環境的自噬或能促進腫瘤生長（doi：10.1038/nature20815），研究人員指出，癌細胞能夠通過竊取周圍細胞的能量進行生長。如果研究人員阻斷周圍細胞中的自噬過程，或者阻斷癌細胞吸收這些氨基酸，那麼這些癌細胞就不能夠生長。這一重要的發現可能導致人們開發出新的癌症療法。

臨床轉化

近日，刊登在Journal of Clinical Investigation雜誌上的一篇研究報告中（DOI： 10.1172/JCI90895 ），來自加州聖地亞哥分校的研究者們通過小鼠試驗證明激活細胞蛋白酶體的藥物能夠促進CD8+ T細胞向記憶性細胞方向轉化；這一發現將有助於提高疫苗以及免疫療法的治療效果與維持時間。2017年8月，來自美國德州大學MD安德森癌症中心等研究機構的研究人員報道（doi:10.1016/j.cell.2017.07.024），阻斷T細胞表面上的兩個不同檢查點的癌症免疫療法通過增殖浸潤到腫瘤中的不同類型的T細胞，對癌症發動免疫攻擊。

近幾十年來，隨著納米技術的快速發展，如今納米醫學受到了科學家們越來越多的關注，研究人員希望納米醫學能夠幫助快速開發新型的個體化療法來進行更加有效且可靠的癌症診斷及治療。如今研究人員開發出了多種類型的pH敏感納米探針（doi：10.1093/nsr/nwx062），當腫瘤內部的pH發生輕微降低時，這些探針就能夠產生信號放大效應，通過以酸性腫瘤微環境作為靶點，攜帶pH敏感信號放大效應的智能成像納米探針或許就能夠進行更加敏感準確的腫瘤診斷。幾年來科學家們在癌症疫苗的開發上也取得了突破性的進展，2017年研究人員進行的兩項小型臨床試驗表明，針對個人的一系列特定癌症突變定製的疫苗似乎抵抗一小部分患者中的腫瘤。此外，兩篇發表在Nature期刊上的論文對這些疫苗進行了描述。這兩項臨床研究是首次報道這種方法---正獲得來自學術界和產業界的支持---可能抵抗人體中的癌症。它們也為通過將疫苗與靶向免疫系統的免疫療法聯合使用提高這些疫苗的效果提供線索（doi:10.1038/nature22991等）。

靶向作用驅動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴重癌症的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產生耐受性，而且腫瘤經常是通過產生新的突變來促進耐藥性的出現，這就需要科學家們不斷開發更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當耐受性促進第三代靶向療法的開發時，新的突變就會恢復癌症細胞對第一代靶向療法的反應（doi：10.1056/NEJMoa1508887）。相信未來科學家們將會通過進行更多的深入研究在癌症臨床轉化領域取得更多突破性的成果。

本屆癌症， 炎症與免疫研討會我們邀請了國內外專家， 學者， 醫生座談，從基礎研究結合臨床的角度出發，深度解讀癌症、炎症、免疫三者相關性以及相互轉化的關係，重點探討非可控性炎症癌症轉化的關係以及靶向腫瘤微環境的治療策略， 為腫瘤治療與臨床轉化指引方向。

大會的主席是來自中科院上海藥物研究所的丁健院士和南科大樂土研究院院長傅新元教授；參加本次研討會的嘉賓有中科院上海生物化學與細胞生物學研究所的陳劍峰研究員、中國醫學科學院腫瘤醫院內科胡興勝主任等多位從事癌症研究的學者。

下面讓我們一起看看本次癌症， 炎症與免疫研討會上邀請的嘉賓及他們的重磅級研究成果吧（部分）！

1、中科院上海藥物研究所丁健院士

演講題目：精準醫療時代的抗腫瘤藥物研發

日本九州大學醫學博士、腫瘤藥理學家、中國工程院院士、發展中國家科學院院士。現任中國科學院大學藥學院院長、中國科學院學術委員會生命與健康專門委員會委員、中科院上海藥物所學術委員會主任、上海市浦東新區科協主席、上海市浦東新區生物產業行業協會會長。在抗腫瘤新葯研發創製方面，作為主要發明者之一研發的具有自主知識產權的8個候選新葯在國內外處於臨床I-III期臨床研究，2個新葯正在申報臨床，另外有一批候選藥物正在進行系統臨床前研究。在Cancer Cell、J Nat Cancer Inst、Nature Com、Cell Res、Hepatology、Clin Cancer Res、Cancer Res、J Cell Biology等發表SCI論文270多篇，他引5700餘次。

丁健院士研究組主要關注分子靶向抗腫瘤藥物的研發及抗腫瘤藥物作用機制領域的研究；此前發表在國際著名雜誌J Natl Cancer Inst上的一篇研究報告中（doi：10.1093/jnci/djr360），丁健院士等人通過研究闡明了多聚免疫球蛋白受體（polymeric immunoglobulin receptor (pIgR)）在炎性誘導的人類幹細胞癌的腫瘤轉移過程中所扮演的關鍵角色；pIgR通常在應對病毒或細菌感染時水平會增加，其和先天性和後天性免疫力直接相關，而在癌症中研究人員發現了pIgR的異常表達。這項研究中，研究人員發現pIgR表達水平的升高和早期肝細胞癌的複發直接相關，此外，研究者還發現pIgR在癌症癌症上皮間質轉化中扮演著關鍵角色，pIgR或許是乙肝病毒引發的肝炎和肝細胞癌發生轉移之間的關聯連接，其或許是指示肝細胞癌預後的生物標誌物，也能作為一種潛在的靶點來幫助研究人員開發新型肝細胞癌療法。

另一篇發表在J Biol Chem上的研究報告中（doi:10.1074/jbc.M111.232728），丁健院士團隊通過研究發現，來自海洋的一種新甾體化合物methyl spongoate（marinely derived steroid methyl spongoate (MESP) ）能夠通過細胞凋亡的誘導來殺滅並不依賴藥物轉運的肝癌細胞，文章中，研究者調查了MESP對肝癌細胞的作用效果，結果表明MESP能夠潛在有效殺滅6種肝細胞癌細胞系，同時並不依賴於藥物轉運蛋白的表達。相關研究表明，MESP或許能夠作為一種治療肝細胞癌的潛在候選藥物。

2、中科院上海生物化學與細胞生物學研究所陳劍峰研究員

中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所研究員、中科院特聘研究員、博士生導師，「國家傑出青年基金」、中科院「百人計劃」和上海市「浦江人才」獲得者，科技部「973計劃」項目首席科學家，中國生理學會基質生物學專業委員會委員，中國細胞生物學學會細胞結構與細胞行為分會常務委員。在Nat Struct Biol、Dev Cell、PNAS、J Cell Biol、J Clin Invest、J Cell Sci和J Biol Chem等國際主流期刊上發表論文近40篇。工作獲得國際同行高度認可。受邀擔任Acta Biochimica et Biophysica Sinica編委、《中國細胞生物學學報》編委、Frontiers in Cellular Biochemistry，Review Editor。

在炎症與癌症的病理過程中，淋巴細胞與癌細胞的運動是其中的關鍵步驟。而決定這些細胞運動的一類重要分子是細胞粘附分子(Cell Adhesion Molecule，CAM)，其中整合素(integrin)家族是最重要的一類粘附分子。在細胞運動的過程中，整合素的功能受到動態的、精確的調控。而病理條件下的整合素功能會發生紊亂。陳劍峰研究院團隊的研究興趣點是與炎症和癌症相關的整合素的功能調控及其分子機制，了解整合素在炎症細胞遷移與癌細胞發生、發展和轉移過程中的作用機制，尋找炎症與癌症的新療法。通過研究細胞粘附分子與其配體的識別、結合及其所介導的信號轉導，找到調控細胞粘附分子功能的關鍵點，進而通過控制細胞粘附分子的功能而達到治療炎症與癌症的目的。他本次參會的演講題目是Role of integrins in intestinal immune homeostasis and diseases（整合素在腸道免疫平衡和疾病發生中所扮演的角色）。

3、國家納米科學中心趙穎研究員

國家納米科學中心研究員，國家優秀青年科學基金獲得者，中科院青促會會員，北京市科技新星。自2011年回國以來，結合腫瘤微環境在決定腫瘤的惡性程度和轉移性中的重要作用，以精確設計、製備和調控功能性多肽自組裝納米材料為基礎，充分利用多學科（生物、醫學、化學、生物材料等）交叉的優勢，在納米藥物體系的可控制備、惡性腫瘤的高效治療、納米藥物的抗腫瘤作用機制、以及生物效應和安全性研究等方面開展了深入系統的特色工作，取得了一系列重要的原創性科研成果。已在Nat Biomed Eng，Adv Mater，Angew Chem，ACS Nano等期刊發表論文三十餘篇。申請抗腫瘤納米藥物方面的中國發明專利13項，轉化1項。

趙穎研究員團隊主要對腫瘤微環境在決定腫瘤的惡性程度和轉移性中的重要作用進行深入研究，並以精確設計、製備和調控功能性多肽自組裝納米材料為基礎，充分利用多學科（生物、醫學、化學、生物材料等）交叉的優勢，在納米藥物體系的可控制備、惡性腫瘤的高效治療、納米藥物的抗腫瘤作用機制、以及生物效應和安全性研究等方面開展了深入系統的特色工作，取得了一系列重要的原創性科研成果。她本次參會的演講題目是納米藥物調控腫瘤微環境。在本次研討會上，趙穎研究員的演講題目是納米藥物調控腫瘤微環境。

2016年，發表在國際雜誌Angew Chem Int Ed Engl上的研究報告中（doi：10.1002/anie.201506262），趙穎研究員團隊通過研究發現，可變的肽類納米載體能夠通過癌症相關的成纖維細胞的激活來迅速實現藥物釋放，這或許能夠幫助有效開發潛在有效的癌症療法。文章中，研究人員設計了一種可分裂的兩親性多肽（cleavable amphiphilic peptide），其能夠對成纖維細胞活化的蛋白α產生特異性的反應，研究結果表明，裝載藥物的兩親性多肽納米顆粒（CAP-NPs）或能特異性地靶向對腫瘤進行靶向作用，同時增強藥物的局部積累，或能有效治療多種實體瘤，此外，在文章中，研究者也證實了這種新型納米載體藥物在抗腫瘤療法中的作用效果。參加本次研討會的還有其它多位從事癌症領域研究的學者，在臨床實踐方面，來自清華大學附屬北京清華長庚醫院消化中心的姜泊主任，長期從事大腸癌早期診治，胃腸道微生態系統與腸粘膜屏障，炎性腸病和功能性胃腸疾病等疾病的研究，對內鏡下診治胃腸早癌及癌前病變經驗豐富。他本次參會的演講題目是免疫.炎症.癌症--聚焦潰瘍性結腸炎相關大腸癌。來自癌基因及相關基因國家重點實驗室的張志剛研究員主要的研究方向有神經遞質和激素對腫瘤發生髮展的調控、細胞外基質蛋白在腫瘤微環境中的作用等。

第二屆癌症、炎症與免疫研討會主要有四個方面的議題，分別是炎症與癌症、癌症與免疫、腫瘤微環境和臨床轉化。其中腫瘤微環境議題包括諸多小的議題，如腫瘤微環境與腫瘤耐葯、腫瘤微環境與腫瘤浸潤和轉移、腫瘤微環境中免疫與炎症的調節、淋巴管與血管新生與腫瘤轉移、低氧與腫瘤微環境和腫瘤異質性與腫瘤微環境等。屆時將邀請腫瘤微環境領域中多位在基礎研究和臨床實踐方面知名學者教授和醫生。與會者可與他們進行深入的學術探討，從臨床等角度共同加深腫瘤微環境對腫瘤發生髮展的認識。

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