小鼠實驗發現「生酮-正常」交叉飲食延長壽命和提高認知？

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引言

生酮飲食作為當下最為流行的飲食方式之一，受到了媒體的廣泛關注，而且健康效用也是被討論得沸沸揚揚，諸如減肥、抗癌、降低血脂、血壓和血糖等等，讓很多講究養生的人眼睛一亮，但也收到不少反對的聲音。2017年9月5日，來自美國加利福尼亞諾瓦托Buck Institute of Research on Aging的研究人員發表在期刊《Cell metabolism》的研究發現，生酮-正常交叉飲食可延長衰老小鼠的壽命並顯著改善衰老小鼠的記憶。下面就請跟隨極養君來深挖一下這項研究的細節吧！不過首先要說明的是，這只是個小鼠的實驗，不要直接上綱上線到人的身上啊！

「極養視界」科普實驗室 原創出品

授權方可轉載

撰寫｜DandiB.S.

校稿｜HaoranPHD編審｜XinyinPHD, RD

設計｜Fay

文章綱要

生酮飲食與β-羥丁酸

生酮-正常交叉飲食可降低實驗小鼠的中年死亡率

生酮-正常交叉飲食對記憶與身體能力的影響

生酮飲食對基因表達的影響

專家視點與未來展望

生酮飲食與β-羥丁酸

生酮飲食

Ketogenic diet，KD

生酮飲食是一種高脂肪、極低碳水的飲食方式。這種飲食方式可以引起某些通常在飲食限制的情況下才會產生的新陳代謝現象，通過攝入極少的碳水化合物，身體更加依賴肝臟代謝脂肪酸產生的能量，並迫使分解脂肪產生的酮體代替葡萄糖成為腦部主要的能量來源。而交叉飲食，則是一段時間生酮飲食，一段時間正常飲食交替的模式。

β-羥丁酸

beta-hydroxybutyrate，BHB

BHB是一種源於人體肝臟代謝脂肪的產物，主要在間歇性斷食或飲食限制期間代替葡萄糖提供能源。BHB涉及體內多條信號通路，如炎症、表觀遺傳等，進一步的功能分析揭露，BHB很有可能可以通過控制炎症和影響基因表達延長壽命[2,3]，延緩記憶衰退。

生酮飲食與BHB

而上文提及的生酮飲食，就是可以顯著提高體內BHB濃度的一類飲食（而不影響血糖水平）[1]。本次研究發現，當小鼠以植物性脂肪作為主要的脂肪來源，並保持其它飲食因素一致時，隨著碳水化合物攝入比例的減少，血漿中的BHB濃度逐漸增加，並在零碳水攝入時達到最高值（圖1）。

圖1 血漿BHB濃度

隨著碳水化合物攝入的減少而增加[4]

生酮飲食可降低

實驗小鼠的中年死亡率

實驗設計

實驗在蛋白質供能比例保持不變的前提下，設計了三種宏量營養素比例不同的飲食（圖2）：

以碳水化合物為主的正常飲食（Control，正常飲食組）；

以脂肪為主，碳水化合物（15%熱量）為輔的高脂肪飲食（High-fat，HF，高脂肪飲食組）；

以脂肪為主，零碳水化合物的生酮飲食（KD，生酮飲食組）。

圖2 宏量營養素在三種飲食中的比例[4]

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這幾種飲食的宏量營養素配比都是比較極端的，對照組碳水化合物超過了75%，對於老鼠來說是正常的飲食，對於人來說就已經超過了一般建議的宏量營養素比例範圍了。這裡的生酮飲食完全沒有碳水化合物，在實際生活中也是不大可能的。所以，大家在理解這篇文章得出的結果時，要考慮到這些因素，還是那一句，不要直接代入到人身上！

但是，研究人員在針對這三類飲食進行初步分析後，發現生酮飲食和高脂肪飲食均會導致肥胖，而相對地，交叉飲食（即一周正常飲食，一周生酮飲食或高脂肪飲食）則可以維持正常的體重（圖3）。與持續的生酮飲食相比，BHB水平在「生酮-正常」交叉飲食下更高。因此，為了更加清晰地研究生酮飲食與長壽和健康的關係，交叉飲食似乎是一個更好的飲食模式選擇—不導致肥胖；BHB水平更高。為此，實驗人員將上述三種飲食以五種不同的組合方式持續餵養了一歲（中年）的實驗小鼠兩年，餵養方式分別為：實驗人員將這三種飲食以五種不同的組合方式持續餵養了一歲（中年）的實驗小鼠兩年，餵養方式分別為：

持續餵養正常飲食（Control）

持續餵養生酮飲食（KD）

持續餵養高脂肪飲食（HF）

每周變換生酮飲食，正常飲食的交叉餵養（Cyclic KD，生酮飲食交叉組）

每周變換高脂肪飲食，正常飲食的交叉餵養（Cyclic HF，高脂肪飲食交叉組）

熱量攝入和體重變化分析

兩年的餵食後，生酮飲食組與高脂肪飲食組的實驗小鼠實驗期間平均每日攝入的卡路里相近，並都大於正常飲食或交叉飲食的小鼠，而兩種交叉飲食的小鼠平均每日攝入的卡路里與正常飲食相近。高脂肪飲食組的實驗小鼠體重顯著大於生酮飲食組，高脂肪飲食交叉組的體重也顯著大於生酮交叉飲食組（圖3）。

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注意，此文中小鼠長期持續的生酮飲食與高脂飲食對體重並無益處。交互飲食組與對照飲食相比也並不能減重。至少在這個鼠模型中，用生酮飲食並不能達到減肥的目的。

圖3 宏量營養素在三種飲食中的比例[4]

壽命與中年死亡率分析

儘管生酮交叉飲食組、高脂肪飲食交叉組與正常飲食組小鼠的最長壽命並無顯著差別，但與正常飲食組小鼠相比，生酮飲食交叉組和高脂肪飲食交叉組小鼠的中年死亡率顯著下降。在小鼠壽命到達30月之前，生酮交叉飲食組小鼠的每日死亡率顯著小於高脂肪飲食交叉組，並且均小於正常飲食組。雖然完全生酮飲食組與高脂肪飲食組小鼠的肥胖率和死亡率都很高，但生酮飲食組的中年死亡率仍顯著小於高脂肪飲食組。

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劃重點~~長期持續的生酮或高脂肪飲食並沒有降低中年死亡率，有效的只有交叉飲食組，而生酮飲食交叉組的效果最好。

生酮飲食

對記憶與身體能力的影響

實驗設計

如圖4所示：將實驗小鼠餵養正常飲食至12月大之後，實驗人員在小鼠12-14月大的期間測試了中年小鼠記憶能力及身體能力。隨後，實驗小鼠被隨機平均分配到生酮飲食交叉組與正常飲食組，並分別在其22-24月與28-30月大的期間測試了小鼠的記憶能力和身體能力。在22-24個月的測量期間，小鼠的飲食有從正常飲食生酮飲食正常飲食的變化；而在28-30個月的測量期間，小鼠的飲食保持在正常飲食（測量之前為生酮飲食）（詳見下圖黑色框內）。

圖4 記憶與身體能力測試時段[4]

記憶和身體能力分析

雖然所有小鼠的記憶與身體能力隨著其年齡增長都伴隨著衰退，在22-24個月的測量中（上圖中的「年長檢測」），生酮飲食交叉組的小鼠的記憶和身體衰退程度都顯著低於正常飲食組。即使此期間，生酮飲食交叉組的小鼠改為了正常飲食（從上圖的紅色變為藍色），但生酮交叉飲食對記憶和身體能力的強化能力仍然持續著。在28-30個月的測量中，生酮飲食交叉組（注意測量時，已由生酮飲食改為正常飲食）的記憶力也依然低於正常飲食組。本文的第一作者John Newman，MD，PhD表示，「這些證據暗示著生酮交叉飲食對這些小鼠腦部產生的影響使它們更能抵禦衰老帶來的影響。」[5]

生酮飲食對基因表達的影響

實驗設計

生酮飲食及BHB對基因表達均有廣泛影響，通過分析基因表達的變化，有可能會找出上述生酮飲食健康效應的根源所在。因此，研究人員利用qPCR和RNA-seq（RNA sequencing，RNA測序）分析了不同基因轉錄的改變，同時進行基因本體（Gene Ontology，GO）途徑分析，揭露受到影響的各條代謝途徑。注意：這三種方法都是目前最流行的分析基因表達變化的方法。

生酮飲食 vs 高脂肪飲食

首先，研究人員對比了正常飲食、生酮飲食與高脂肪飲食對於基因表達的影響，結果概括如下（圖5）：

圖5 生酮飲食和高脂肪飲食

調控的基因和信號通路[4]

qPCR分析｜生酮飲食大大激活了一系列調控禁食的基因（fasting-regulated genes）的表達，同時抑制了控制脂肪合成的基因的表達。這表明，生酮飲食在模擬禁食的一些分子特徵！

RNA-seq分析｜在被下調（受到抑制）的基因中，生酮飲食和高脂肪飲食共享了大約50%的基因，而在上調（得到激活）的基因中，生酮飲食與高脂肪飲食大相徑庭！這一點揭露了這兩類飲食如何從分子水平上產生不同的影響，即使兩類飲食中的脂肪含量都比正常飲食來的高。

GO途徑分析｜生酮飲食和高脂肪飲食均顯著下調了肝臟內三條代謝途徑：抑制葡萄糖代謝及胰島素／IGF信號通路；抑制脂肪酸合成；抑制TOR活性和核糖體蛋白表達。這一點與上述RNA-seq的結論一致。而在上調的代謝途徑中，兩類飲食則沒有共同點，生酮飲食激活了脂肪酸氧化相關的蛋白（促進脂肪酸的分解）；活化線粒體內的蛋白質（增加細胞的代謝/呼吸）；活化轉錄因子PPAR及其目標基因，尤其是PPARα（降低甘油三酯水平，維持能量內穩態）；激活了腫瘤抑制因子p53和p21（抵制腫瘤的發生）。而這些上調途徑均沒有被高脂肪飲食顯著影響到！

小科普 >>>

PPARs（peroxisomeproliferator activated receptor）是指我們身體細胞內的「細胞核核內荷爾蒙受體族群」(nuclear hormone receptor superfamily)，此一族群是會受到某些配體（ligand）的活化而啟動，並與部份標的基因的啟動因子（promoter）結合而影響基因的表現。細胞的許多功能都需要細胞核內接受器活化後才能啟動，而PPARs便是為促進人體細胞活化的開關鎖匙，但這個鎖匙必須要由活性劑來啟動，開啟細胞的功能。PPARs這超級大家族常被人們研究的共有三種型態，分別是α、β/δ和γ並分布於不同的身體組織上表現且反應不同的生理功能。PPARα主要是調控脂肪代謝及炎症反應。

正常飲食 vs 生酮交叉飲食

隨後，研究人員又對比了正常飲食與生酮交叉飲食對於基因表達的影響，結果發現，在上述3條下調的主要代謝途徑中，只有「抑制TOR活性」現象最為顯著；而在上述4條上調的主要代謝途徑中，「PPARα激活」現象最為顯著。

基因表達分析總結

綜上所述，基因表達分析揭露了很多生酮飲食與高脂肪飲食（低糖）引起的共同代謝變化，而這些變化與壽命均息息相關，例如抑制胰島素／IGF信號通路和TOR活性。但是，生酮飲食也有其獨特的一面，尤其是PPARα的激活，這些都模擬了禁食所引起的分子水平的變化，使身體能更加有效的代謝脂肪，並將這種效果一直維持到老年。

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但是，因為只有生酮飲食交叉組而非持續生酮飲食組在死亡率的性狀上表現出了優越性，而且對於認知能力的對比也是在生酮飲食交叉組與對照組中進行的，是不是只有在生酮飲食交叉組發生改變而非在持續生酮飲食組中發生改變的通路才是最關鍵的呢？這是一個值得繼續研究的問題。

專家視點和未來展望

Buck Institute for Research on Aging的現任主席及首席執行官Eric Verdin表示，這項研究也許可以為改善年齡造成的認知障礙開闢一條新的思路。同時，他也提醒，這項實驗中，生酮飲食的影響是在實驗室中對小鼠飲食的徹底控制而實現的，若換到人類身上，則最好在嘗試之前先去詢問專業人士。「運動也可以產生酮體，也許這就是為什麼酮體會對大腦和身體有積極影響的原因之一。」他說。

極養視點

根據此文，生酮-正常交叉飲食對於減少小鼠中年死亡率、延緩年齡增長所帶來的記憶與身體能力的衰退有積極的影響，但是普通的持續生酮或高脂飲食卻沒有相似的好處！也並沒發現這些飲食方式與對照飲食相比有控制體重的作用。

飲食中碳水化合物的能量比例越少，小鼠血液中的BHB含量越多。不過生酮-正常交叉飲食反而比持續生酮飲食更能提高BHB的水平。而有證據顯示，BHB的增加有利於壽命的延長，但具體機理尚待進一步闡明。

生酮飲食對基因造成的影響（尤其是胰島素／IGF信號通路及TOR活性的抑制和PPARα的激活）更可以使身體更有效的代謝脂肪，模擬禁食的健康效應，這些可能是對長壽有著積極的作用機制。

究竟生酮-正常交叉飲食如何延長壽命和提高認知？為什麼持續的生酮飲食沒有相似的作用？是通過BHB來實現的嗎？PPARα的激活是否需要由BHB來介導？這些問題都將是後續研究的核心，將為我們進一步了解生酮飲食對於機體的影響提供更加科學的證據。

生酮飲食的臨床應用還有諸多未知之處，尤其是長期安全性未明，請向專業人士諮詢使用建議。本文不能直接套用於臨床干預上，更多的是為未來的臨床干預實驗提供新的思路。說生酮飲食或者生酮-正常交叉飲食優於正常的飲食模式為時過早！

參考文獻

[1] Newman, J.C., and Verdin, E. (2014). Ketone bodies as signaling metabolites. Trends Endocrinol. Metab. 25, 42–52.

[2] Xie, Z., Zhang, D., Chung, D., Tang, Z., Huang, H., Dai, L., Qi, S., Li, J., Colak, G., Chen, Y., et al. (2016). Metabolic regulation of gene expression by histone lysine b-hydroxybutyrylation. Mol. Cell 62, 194–206.

[3] Youm, Y.H., Nguyen, K.Y., Grant, R.W., Goldberg, E.L., Bodogai, M., Kim, D., D』Agostino, D., Planavsky, N., Lupfer, C., Kanneganti, T.D., et al. (2015). The ketone metabolite b-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat. Med. 21, 263–269.

[4] Newman, J, Covarrubias, A. , Zhao, M., Huang,Y., Haldar,S.,Verdin, E., et al.(2017). Ketogenic Diet Reduces Midlife Mortality and Improves Memory in Aging Mice. Cell Metabolism, Volume 26, Issue 3, p547–557.

[5] Ketogenic Diet Improves Healthspan And Memory in Aging Mice. Link: http://www.sciencenewsline.com/news/2017090517530006.html

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