GENE DEV：關閉神經元自噬，壽命延長50%？！科學家驗證「衰老起源」假說

衰老，發生在地球上的每一個人和幾乎所有的物種身上。這似乎是一件再正常不過的事情，但是，為什麼我們會變老呢？近日，發表於Genes & Development雜誌上的一篇題為「Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends lifespan in post-reproductive C. elegans」的研究中，德國分子生物學研究所（IMB）的研究人員在理解衰老起源方面取得了突破。他們發現，自噬相關基因能促進年輕蠕蟲的健康，但在卻在生命後期推動了衰老進程。這些發現也可能為一些與自噬相關的神經退行性疾病，如阿爾茨海默症，帕金森病，亨廷頓舞蹈症的治療提供了新思路。研究人員表示，關閉老年蠕蟲的自噬延長了壽命，神經元和身體健康也有了顯著改善。

拮抗性多效假說

達爾文認為，自然選擇使適者生存，並將其基因傳給下一代。某種特質越是有利於促進繁殖，就越容易保留下來。從理論上講，這應該會產生一些能夠對抗衰老的特質，因為與之相關的基因幾乎可以持續不斷地傳遞下去。儘管事實並非如此，但從進化的角度來說，衰老是不應該發生的。自19世紀以來，這種進化矛盾就一直在被反覆探討。直到1953年，進化生物學家George C. Williams提出的拮抗性多效（antagonistic pleiotrophy，AP）假說給了我們一個理性的解釋。該理論認為，衰老之所以不會在漫長的進化過程中消失是因為與之相關的基因在生命早期促進了繁殖，提升了生物的合適度（fitness）。但是，自然選擇雖然保留了促進生殖成功的基因，卻忽視了它們對壽命的負面影響。並且，這些負面效應都出現在繁殖期之後。本質上，如果一個基因突變導致更多的後代，但卻縮短了生命，那也沒關係。這是因為在較短的時間內，可以有更多的後代攜帶父母的基因進行補償。因此，隨著時間的推移，這些有利於合適度、導致衰老的基因突變被積極地選擇，衰老過程也就被寫進了我們的DNA中。儘管這一理論已經從數學上證明了，它的意義在現實世界中也得到了體現，但仍然缺乏具體的生物學機制來支持這一假說。

George C. Williams

與自噬有關的部分基因，加速了衰老過程

不過，這項新研究為這一假說提供了可靠地證據。研究人員在一個規模相對較小的篩選中發現許多（30）基因似乎都以這種拮抗性多效的方式運作。該研究共同第一作者說Jonathan Byrne表示，「鑒於我們只對蠕蟲全部基因的0.05%進行了測試，因此還會有更多的基因被發現。」

那麼，這些基因是幹什麼的呢？

答案十分令人震驚：這些基因中有一部分與細胞中一個十分重要的生理過程——自噬有關。這些調控自噬的基因，加速了衰老過程！

自噬的AP效應。圖片來源：GENE DEV

自噬，顧名思義就是「自己吃自己」。細胞自噬是真核生物中進化保守的對細胞內物質進行周轉的重要過程。在自噬中，一些損壞的蛋白或細胞器被自噬囊泡包裹後，送入溶酶體中進行降解並得以循環利用，藉此實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。

目前已知，自噬隨著年齡增長而變慢。在新研究中，它在老年蠕蟲身上似乎完全「變壞了」。研究人員發現，關閉自噬啟動過程中的關鍵基因可以讓蠕蟲存活更長時間。「這使我們不得不重新思考存在於細胞中的這一最基本過程，」該研究的主要作者Holger博士說，「一直以來，自噬幾乎都被認為是有益的，當自噬系統崩潰時，會產生嚴重的負面影響。因此，這正印證了拮抗性多效假說——在年輕的蠕蟲中，自噬的正常工作，是達到成熟的關鍵，但在繁殖之後，它開始出現故障，導致蠕蟲衰老。」

關閉神經元自噬，延長老年線蟲壽命

在這項研究的最後，研究人員追蹤到了長壽信號的來源——神經元。通過讓老年蠕蟲神經元的自噬失活，他們不僅能延長蠕蟲的壽命，還能顯著提升了蠕蟲的整體健康。該研究的第一作者Thomas Wilhelm說：「想像一下，在你中年時，得到一種能讓你和比你年輕一半的人一樣健康、活力的藥物，而且你比他還活得長，這就像我們的蠕蟲身上發生事。我們只在一個組織內將自噬關閉，整個動物就會得到提升。在處理過的蠕蟲中，神經元更健康，我們認為這就是保持肌肉和身體其他部位保持良好狀態的原因。最終的結果是壽命延長了50%。

抑制神經元bec-1調節健康和壽命。圖片來源：GENE DEV

雖然作者還不知道讓神經元更長久地保持健康的確切機制，但這一發現可能會對現實世界產生影響。Thomas Wilhelm說：「有許多神經疾病與功能失調的自噬有關，如阿爾茨海默症、帕金森病和亨廷頓舞蹈症，這些自噬基因可能提供了在這些疾病中保護神經元的方法。」儘管這方面的治療還有很長一段路要走，但如果這些發現在人類身上也適用，那它確實提供了一個誘人的希望：預防疾病，健康長壽。

參考資料：

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