專題筆談│兒童高鈣血症診斷思路

摘要

兒童高鈣血症常缺乏特異性臨床癥狀，不易被發現。根據血清甲狀旁腺激素（PTH）的水平，可分為PTH依賴性和非PTH依賴性高鈣血症，前者以原發性甲狀旁腺功能亢進為主。兒童高鈣血症病因複雜：新生兒及嬰兒期主要病因為醫源性及遺傳性；兒童青少年則以原發性甲狀旁腺功能亢進為主。臨床上可根據癥狀、體征和血清PTH、PTH相關蛋白、維生素D代謝產物等實驗室指標進行診斷分析。

關鍵詞

高鈣血症；原發性甲狀旁腺功能亢進；維生素D；甲狀旁腺激素；兒童

兒科臨床中，血總鈣濃度超過2.70～2.85 mmol/L（10.8～11.3 mg/dL）為高鈣血症［1］。根據血鈣水平，高鈣血症可分為輕度（2.7～3.0 mmol/L）、中度（＞3.0～3.4 mmol/L）、重度（＞3.4 mmol/L）。血鈣輕度升高者通常缺少特異的高鈣血症表現，中重度高鈣血症嬰幼兒可出現生長遲緩、厭食、胃食管 反流、嘔吐、便秘，多尿、脫水以及嗜睡、肌張力減低或易激惹甚或驚厥等。兒童高鈣血症缺乏特異性癥狀不易被發現，新生兒、嬰兒高鈣血症可出現嚴重癥狀甚至死亡。血鈣升高可以導致高血壓，影響心電傳導，致S-T段縮短、心臟停搏。鈣在腎臟沉著可出現腎鈣質沉著症、腎結石或血尿。腎臟表現可以是兒童高鈣血症最早期的臨床表現［2］。

1 高鈣血症的病因

不同年齡兒童的高鈣血症有不同病因［3-4］，見表1。新生兒及嬰兒期主要以醫源性及遺傳性因素為主［5］；兒童青少年期以原發性甲狀旁腺功能亢進為主，其中甲狀旁腺腺瘤佔65%［1，6］。

2 高鈣血症的判別

高鈣血症引發的臨床癥狀均由有生理作用的離子鈣（或遊離鈣）濃度升高所致。血清總鈣由3部分組成：（1）約15%的遊離鈣與多種有機酸或者陰離子結合，如硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽和檸檬酸鹽。（2）約40%的鈣與白蛋白結合，其比例為每10 g/L的白蛋白結合0.2 mmol/L（0.8 mg/dL）的鈣。（3）剩餘45%的鈣則以具有生理活性的離子（或遊離）鈣的形式循環［7］。因此，蛋白結合增加可導致血清總鈣濃度升高，而血清離子鈣濃度無任何升高，這種現象被稱作假性高鈣血症（偽高鈣血症）［8］。臨床常見於嚴重脫水或多發性骨髓瘤伴高白蛋白血症的患者。另一方面，低蛋白血症時血清離子鈣濃度升高，而總血清鈣濃度可能正常。對於有高或低蛋白血症患者，有條件時可直接測定血清遊離鈣或者根據公式計算矯正血清鈣。矯正血清鈣=測得的血清總鈣（mg/dL）+0.8×［4.0-白蛋白（g/dL）］，進而判斷是否存在高鈣血症。酸鹼平衡紊亂可導致離子鈣濃度改變而血清總鈣不變。急性呼吸性鹼中毒時，鈣與白蛋白結合率的增加導致低鈣血症，而慢性酸中毒時白蛋白與鈣結合的減少導致遊離鈣升高，不易發現高鈣血症。為了避免漏診、誤診，建議有條件者直接測定血清遊離鈣。

3 高鈣血症的臨床評估

雖然不同病因所致高鈣血症的癥狀和體征相似， 但部分臨床特徵還是有助於區分高鈣血症的病因。以下線索提示可能為原發性甲狀旁腺功能亢進： 慢性無癥狀性高鈣血症， 體格檢查正常， 無其他明顯高鈣血症病因， 有甲狀旁腺功能亢進症家族史， 以及有多發性內分泌腺腫瘤綜合征的證據。有大量飲用牛奶、 中草藥製劑以及補鈣、 維生素D等藥物史者提示可能為乳-鹼綜合征以及藥物性高鈣血症［9-10］。嬰幼兒期發病、 有家族高鈣血症遺傳病史者， 提示家族性低尿鈣性高鈣血症。

4 高鈣血症的實驗室評估

通過測定血清PTH區分高鈣血症是否為PTH依賴的高鈣血症還是非PTH依賴的高鈣血症，前者多為原發性甲狀旁腺功能亢進症，後者多為惡性腫瘤、維生素D中毒等。因此，高鈣血症一旦成立，即可檢測PTH水平，其實驗室評估及診斷流程見圖1［11］。

4.1PTH測定高鈣血症時， 血清PTH濃度顯著升高者提示原發性甲狀旁腺功能亢進症， 但值得注意的是10%～20%的兒童原發性甲狀旁腺功能亢進的血清PTH濃度處於正常上限［12］。家族性低尿鈣性高鈣血症患者血清PTH水平常處於正常上限， 需要進一步測24 h尿鈣或尿鈣肌酐比來鑒別［13］。血清PTH水平低或者處於正常低限（＜20 μg/L）符合非PTH介導的高鈣血症，應進一步查PTH相關肽（PTHrP）幫助診斷。

4.2PTHrPPTHrP是一種表達於多種神經內分泌組織、上皮組織及來源於中胚層組織的正常基因產物，常見於鱗狀細胞癌等實體腫瘤及非霍奇金淋巴瘤、慢性髓性白血病（急變期）導致的惡性腫瘤體液高鈣血症（humoral hypercalcemia of malignancy），患者的內源性PTH分泌被PTHrP介導的高鈣血症抑制，血清PTH濃度低，1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］受到抑制［14-15］。大多數患者有明確的腫瘤病史，臨床常不用檢測PTHrP濃度，近期發生的高鈣血症即可診斷惡性腫瘤體液高鈣血症。此類情況兒童較少見，如果兒童患者有長期高鈣血症和低PTH濃度，則應考慮其他非PTH介導的高鈣血症（如維生素D中毒）。

4.3維生素D代謝產物在高鈣血症患兒血清PTH和PTHrP不高時，要測定維生素D代謝產物。25-羥維生素D3濃度＞374 nmol/L（150 μg/L）為維生素D中毒，常提示攝入維生素D或骨化二醇過多［16-18］。1，25-（OH）2D3升高的高鈣血症患者除考慮骨化三醇攝入過多外， 須注意肉芽腫性病變或淋巴瘤可能， 如果沒有明顯的1，25-（OH）2D3升高原因， 須進一步查找肺部、 腎、 肝、 眼和骨髓肉芽腫［19］。

4.4其他檢查高鈣血症患者如有低水平的血清PTH、PTH相關蛋白和正常或低水平的維生素D代謝產物，應考慮為未被識別的骨質吸收刺激（如多發性骨髓瘤、甲狀腺毒症或維生素A中毒）和腎功能不全，仍處於補鈣治療，可進一步查包括血清和尿蛋白電泳、促甲狀腺激素、維生素A和腎功能等以幫助診斷。

甲狀旁腺功能亢進和惡性腫瘤引起的高鈣血症中，尿鈣排出量通常升高或處於正常高值。但乳-鹼綜合征、噻嗪類利尿劑及家族性低尿鈣性高鈣血症等疾病中，腎臟鈣重吸收增加導致相對低尿鈣。

綜上， 高鈣血症的診斷思路主要包括臨床和實驗室評估兩方面， 高鈣血症患者的發病年齡、 持續時間、是否存在臨床癥狀以及家族史和用藥情況等臨床資料，有助於明確高鈣血症的病因。原發性甲狀旁腺功能亢進和惡性腫瘤是高鈣血症的主要原因，而兒童又以前者為多。血清PTH的檢測對於區分PTH依賴和非PTH依賴性高鈣血症非常有益。PTHrP和維生素D代謝產物等的測定有助於鑒別非PTH依賴性的高鈣血症。

參考文獻 (略)

（2017-06-22收稿）

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