Cell：揭示出組織分枝模式的簡約之美

圖片來自Nature, doi:10.1038/nature21046

在一項新的研究中，來自英國劍橋大學的研究人員針對一種困惑著生物學家數個世紀的難題---組織的複雜分枝模式（branching pattern）如何產生---提出一種非常簡單的解決方案。相關研究結果將發表在Cell期刊上，論文標題為「A unifying theory of branching morphogenesis」。

分枝模式存在於整個自然界，比如在樹木、蕨類植物和珊瑚中，而且它們也在更精細的尺度上存在著，在那裡，它們通過讓可利用的表面面積最大化在確保有機體能夠與環境高效地交換氣體和液體中發揮至關重要的作用。

比如，在小腸中，上皮組織以指狀突起陣列的方式排列著。在腎臟、肺部、乳腺、胰腺和前列腺等其他器官中，交換表面被高效地包裝在複雜的分枝上皮結構周圍。

論文通信作者、劍橋大學卡文迪什實驗室研究員Ben Simons教授說，「在這種交換表面上，這些結構---可能含有30或40代分枝的結構---如何生長的問題似乎是相當複雜的。」

幾個世紀以來，這種經典的「分枝化形態發生（branching morphogenesis）」問題一直吸引著科學家們和數學家們。確實，形態發生---導致有機體產生它們的形狀的生物學過程---的數學基礎是劍橋大學出版本1917年出版的物理學家D Arcy Wentworth Thompson撰寫的經典文本《關於生長和形成（On Growth and Form）》的主題。

在發育期間，分枝結構由促進導管生長和分裂的幹細胞樣細胞（stem-like cell）協調形成的。隨後的每次分枝將會阻止生長，或者繼續再次發生分枝。在今年早些時候發表在Nature期刊上的一項研究中，Simons教授與荷蘭胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）的Jacco van Rheenen博士一道證實了在乳腺中，這些分裂和終止過程隨機地發生，並且具有幾乎均等的概率（Nature, doi:10.1038/nature21046）。

Simons教授說，「儘管存在一種涉及多種不同的幹細胞類型的集體決策過程，但是我們發現生長几乎以均等的概率發生著，這提示著可能存在一種很簡單的規則支撐著它。」

Simons教授和他的同事Edouard Hannezo博士觀察到分枝之間很少發生交叉：導管似乎在擴張佔據空間，但是彼此之間未發生重疊。這導致他們推測這些導管在生長和分裂，但是一旦一個分枝的尖端觸碰到另一個分枝，那麼它就停止生長。

Hannezo博士說，「以這種方式，可通過非常簡單的局部指令，產生一種完美地填充空間的分枝網路，而且這種網路具有精確觀察到的統計學結構：一個導管產生分枝，當遇到另一個正在成熟的導管時，它就停止生長。這對基礎生物學產生巨大的影響。這表明複雜的分枝上皮結構是通過一種自組裝過程產生的，而且依賴於一種相當簡單的但又通用的規則，但並不依靠一系列嚴格的預先確定的基因編程事件。」

儘管這些觀察結果是基於乳腺上皮組織取得的，但是利用來自美國哥倫比亞大學的Rosemary Sampogna博士、劍橋大學的Anna Philpott教授和英國紐卡斯爾大學的Rakesh Heer博士的原始數據，這些研究人員能夠證實這些規則也適用於小鼠腎臟、胰腺和人前列腺的胚胎髮育。

Simons教授說，「在乳腺中，存在著至少100個命運受限的幹細胞樣細胞參與這種分枝-生長-分枝過程，然而在胰腺中，僅有少數這樣的幹細胞樣細胞參與其中，但是它們的基礎動態變化是一樣的。這種模型很美，這是因為這些規則非常簡單，但是它們能夠預測這些結構的複雜分枝模式。」

這些研究人員說，他們的發現可能為乳腺癌和前列腺癌產生提供新的認識，這是因為這兩種癌症的最早階段經常表現出不規則的混亂的導管狀結構。

Simons教授補充道，「在《關於生長和形成》出版一個世紀後，觀察到自組裝概念如何繼續為生物系統發育提供新的觀點是激動人心的，這也針對在細胞水平和分子水平上運作的調節機制提出新的問題。」

雖然判斷類似的規則是否適用於其他的分枝組織和有機體還為時過早，但是存在一些有趣的相似之處：比如，樹木上的分枝似乎遵循類似的模式，會發生側枝生長和分叉，直到它們被另一個側枝遮蔽時，它們才停止生長。

英國惠康基金會的Sheny Chen博士說，「這是一項完美的研究，有助我們理解在至關重要的發育過程期間，是什麼指導著我們的細胞作出決策。有趣的是，這些簡單的規則能夠控制著這些高度複雜的模式產生，而且這些規則能夠適用於不同的分枝結構。」

參考資料：

Simons, B. D., & Hannezo, E. A unifying theory of branching morphogenesis. Cell, doi:10.17863/CAM.13022

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