一文了解植物提取物超微粉體製備技術
近年來, 人們自我保健意識的不斷增強, 對疾病的關注已經由單純的治療轉向預防, 在新的醫學模式影響下，具備功能性或活性的植物提取物產品備受青睞。如薑黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種生物活性，因此被廣泛應用於醫藥食品以及化妝品行業中；水飛薊賓則在誘導腫瘤細胞凋亡、抗炎症和抗氧化等方面有顯著療效。
圖1 薑黃素
由此可見，植物提取物的應用是十分具有前景的。與此同時，隨著藥學科學的不斷進步及各種超微粉體在藥物製劑學方面的成功應用，超微粉體製備技術也成為了人們關注的重點。有關研究結果表明，超微粉體因為粒徑小，比表面積大大增加，與大顆粒相比，藥物顆粒具有更好的水溶性和更高的飽和溶解度。於是本文中便就兩者結合的產物——植物提取物超微粉體的製備技術簡單論述一下。
1.超臨界流體製備技術
超微粉體的超臨界流體製備技術原理是利用超臨界流體（SCF）與藥物溶液混合後從噴嘴噴出，在噴出的瞬間形成超微粒子。
目前，用於製備超微粉體的超臨界流體技術主要有超臨界流體快速膨脹技術（RESS）和超臨界流體抗溶劑結晶技術（SAS）及以這兩種技術為基礎而衍生出的氣體抗溶劑結晶技術、超臨界流體乾燥技術、超臨界反向結晶技術、氣體飽和溶液技術等技術。
超臨界流體快速膨脹技術（RESS）
溶質在超臨界流體中具有一定的溶解度是 RESS 過程得以進行的必要條件。首先將溶質溶解在超臨界流體中，然後使超臨界溶液在非常短的時間內（10-8～10-5s）通過一個細微的噴嘴進行減壓膨脹。膨脹過程中因壓力、溫度的突然變化使溶質的過飽和度驟然升高，析出大量微核，並在極短的時間內快速生長，形成粒度均勻的微米或納米級顆粒。
圖2 RESS過程裝置圖
超臨界流體抗溶劑結晶技術（SAS）
SAS法是以超臨界流體為抗溶劑，將需要製備顆粒的材料溶解在某種有機溶劑中製成溶液，將此溶液與超臨界流體相混合。超臨界流體雖然對溶液中的溶質基本不溶，但是溶液中的溶劑卻能和此種超臨界流體互溶。當溶液與超臨界流體互溶時，溶液會發生體積膨脹，導致原溶劑的溶解能力大大降低，從而使溶質析出。
圖3 ASES 過程裝置圖
舉例：
據研究，以超臨界抗溶劑技術製備的羥基喜樹鹼微粉，平均粒徑達（150±40）nm，有效改善了羥基喜樹鹼的溶解度和抗腫瘤活性。而同樣由超臨界抗溶劑技術製得的銀杏提取物超微粉體，體外實驗結果也顯示其溶出率明顯高於原葯，170 min 時累積溶出90.7%，而原葯僅有21.3%。
超臨界流體技術雖然能夠較好地控制藥物顆粒的大小，但在工業化生產過程中存在成本較高、操作複雜、缺乏產業化規模的高壓容器等缺點，這些缺點制約了超臨界流體技術在植物超微粉體製備中的應用。
2.高壓均質製備技術
高壓均質法，即利用高壓均質機在高壓下形成的空穴和氣穴效應，將藥物粉碎為納米尺度的粒子，同時降低藥物粒子的多分散係數。
高壓均質法適用的範圍廣泛且製備過程簡單，不需使用有機溶劑，對難溶於水和油的植物提取物都適用，而且工藝的重現性好，易於大規模工業化生產。
圖4 超高壓均質機結構圖
舉例：
經研究，利用高壓均質技術製備的牡荊苷納米凍乾粉，在體外溶出度實驗中發現其在5 min時累計溶出量為77.14%，而牡荊苷原葯此時的累計溶出量僅為16.91%；而在30 min 時，牡荊苷超微粉體的累計溶出量已接近 100%，原葯的累計溶出量僅為31.63%。
儘管有關以高壓均質技術製備超微粉體的研究已取得長足進展，但通過高壓均質技術製備超微粉體的技術還不是很成熟，一些植物提取物經高壓均質後其有效成分和理化性質會發生變化，這給藥物的質量控制留下了隱患。
3.液相可控沉澱製備技術
液相可控沉澱技術被廣泛應用於植物提取物超細粉體的製備，其製備原理是把藥物的良性溶劑的溶液加入到可以跟良性溶劑互溶的不良溶劑中去，並要不斷地攪拌才能達到均勻混合。在此過程中發生化學或物理反應，從而改變藥物在溶液中的溶解度，形成其過飽和溶液，使藥物顆粒從溶劑中結晶析出。
液相可控沉澱法包括水熱合成法、溶劑蒸發法、反溶劑重結晶等三種主要技術。
水熱合成法
水熱合成法指溫度為100～1000 ℃、壓力為1MPa～1GPa 條件下利用水溶液中物質化學反應所進行合成的方法。在亞臨界和超臨界水熱條件下，由於反應處於分子水平，反應活性提高，因而水熱反應可以替代某些高溫固相反應。
溶劑蒸發法
溶劑蒸發法通過溶劑的揮發使溶質濃度增大,獲得過飽和溶液,實現晶體生長的方法。在實際操作中，蒸發往往是加熱到較高溫度，這時，溶解度隨溫度變化不大的物質隨著溶劑的減少，可以析出。溶解度隨溫度變化大的物質加熱溫度高的時候，溶解度也變大，不易析出。所以它適用於「溶解度隨溫度沒有明顯變化的」的物質。
反溶劑結晶法
發溶劑結晶法是將主溶劑與次溶劑（即反溶劑）結合使用，從而降低待結晶物在溶劑中的溶解性。被溶解的鹽是在轉變溫度附近與反溶劑混合的。由於反溶劑與水結合，降低了鹽的溶解性，從而使鹽析出形成固相。然後從液相中過濾出固體，再分離兩種溶劑。
舉例：
下圖為採用丙酮為溶劑，水（1 %SDS）為反溶劑，利用反溶劑結晶法製備水飛薊賓的納微結構顆粒。若調整沉澱溫度為 15 ℃、 23 ℃和 30 ℃，可分別得到棒狀、類球形、球形的水飛薊賓顆粒。且經過實驗，證明微粉化後的水飛薊賓顆粒具有較高的體外溶出速率。
圖5 水飛薊賓原料葯及不同重結晶溫度條件下所得的微粉化顆粒的SEM照片
（a）原料葯 （b）15℃ （c）23℃ （d）30℃
液相可控沉澱技術是製備超微粉體的一種常用方法，採用此法所製備的超微粉粒其粒徑小且分布窄，但對於在水溶劑和有機溶劑中都難溶的藥物，很難選擇合適的溶劑-反溶劑體系，另外，需溶劑和反溶劑的回收設備，這就增加了產品生產的成本。
4.噴霧乾燥製備技術
噴霧乾燥技術是指通過霧化器使植物提取液噴射成霧狀的液滴，並與熱空氣接觸蒸發其中的溶劑，快速乾燥製備固體超微粉體的技術。藥劑中加入賦形能夠精確控制的粒徑，提高藥效。
舉例：
以聚乙烯醇為載體，採用噴霧乾燥技術製備的鹽酸小檗鹼聚乙烯醇超微粉體的實驗結果顯示，所製得的鹽酸小檗鹼聚乙烯醇微粒的平均粒徑為 17.21 μm，包封率為93.94%，載藥量為31.73%，75 min內體外累積溶出率可達 90% 以上，緩釋作用顯著。
利用噴霧乾燥技術製備超微粉體的工藝簡單、生產能力強、易於實現工業化生產，但同時存在所製備的超微粉體粒子的粒徑較大，設備造價相對較高，能耗大等缺點。
5.乳化溶劑擴散製備技術
乳化溶劑擴散技術是將植物提取物成分分散在溶有載體材料的溶液中，擴散作用引起藥物溶解度迅速變化，從而誘導形成載葯納米粒。
乳化溶劑擴散法適用於提取物中有難溶性和揮髮油等成分的納米微粒的製備，在擴散的過程中，可加入表面活性劑來控制粒子的增長，並增強其穩定性。
舉例：
下圖為以葉黃素為原料，以乙酸乙酯為有機相，運用乳化溶劑擴散法製備出的葉黃素緩釋微球，結果表明：葉黃素緩釋微球外觀圓整，其流動性好；包封率可達 82.1%，且具有較好的緩釋效果。
圖6 葉黃素緩釋微球的外觀形態
乳化技術的特點是不需要特殊的反應設備，通過控制液滴的尺度就可以達到控制藥物顆粒的粒度。採用此法製備的微粉，其晶型圓整、無粘連、粒徑分布均勻，同時有較高的載藥量和包封率，但反應過程中需加入表面活性劑來維持體系的穩定，因此需以後處理步驟去除表面活性劑，以便得到較純的藥物。
6.機械研磨製備技術
機械研磨法是製備超微粉體的一種傳統物理方法。其原理是通過研磨機器提供外力，破壞顆粒之間的分子內聚力，從而使物料被粉碎成納米級粒子。
舉例：
為了提高蓮心中的有效成分的溶出速率，有研究利用氣流粉碎技術製備了蓮心超微粉體，並考察了 SiO2添加量、粉碎壓力、進料壓力對製備蓮心超微粉體的影響情況，所製備的超微粉粒子的粒徑為4～18μm，微粉化明顯提高了蓮心有效成分在水和乙醇中的溶出速率。
機械研磨技術雖然操作簡單、生產能力強，但主要問題是碾磨過程中會出現碾磨介質的溶燭、脫落，其混入產品中會造成污染。
結語
植物提取物具有許多明顯的優勢: 來源廣、作用機理針對性強，又因為其來源於天然原料，人們對它也更容易接受。特別是隨著提取技術、粉體製備技術和分析技術的進步，其功效成分及相關作用機理也已逐漸被人們發現、證實並發揮得更加徹底。因此相信，植物提取物超微粉體日後一定能在人們的生活中佔據更為重要的地位。
資料來源：
1、植物提取物超微粉體製備技術研究進展，李湘洲，張盛偉，顧勝華，王郝為著.
2、超臨界流體技術製備微細顆粒的方法及裝置，喬培，陳嵐，李廣田，可嘉，陸璐著.
3、部分資料來源網路
粉體圈 小榆
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（備註：公司名+加群）
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