創新藥物在國際上一般是指新的化學實體或者生物製品中新的物質，而在我國，它是指未在國內上市銷售的來源於植物、動物、礦物等藥用物質製成的製劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其製劑，以及未在國內外獲准上市的化學原料葯及其製劑、生物製品。

創新藥物的研究是化學、生物學、計算機及信息科學等多學科交叉、高新技術互相滲透的復 雜研究體系。研究過程主要分為新葯發現研究和新葯開發研究兩大部分。新葯發現研究先是發現和確認藥物的靶標，再通過篩選和設計，優化先導化合物，最後確認臨床前研究的候選 化合物。新葯開發研究則是要驗證臨床前研究候選化合物是否安全、有效、穩定、質量可控，研究過程可分為臨床前研究與臨床試驗兩個部分。先是對候選化合物進行藥物質量、藥物製劑的研究，進行藥效學、藥物代謝和藥物安全的評價，篩選出安全有效質量可控的臨床候選 新葯進行臨床試驗。臨床試驗分為四期，最終完成新葯研發，獲得批准上市銷售。

1.我國創新藥物研發趨勢

現在製藥企業是起源於歐洲，近幾十年來美國化葯超越歐洲成為行業老大，同時生物製藥企業美國一直是領頭羊，處於絕對的創新地位。歐洲作為老牌工業國家雖然近些年有些降低，但在生物領域和製藥領域有很強的地位。日本的情況相對來說比較特殊，它起步比較晚，憑藉模仿式創新或者自主式創新以及對日本本國國內市場的挖掘。所以根據李博士的數據日本在醫藥市場上也佔據了極其重要的地位。雖然中國的銷售數據市場分布還可以，但最主要的是原料藥品的表現，這是非常值得讓人深思的話題。

當前加速創新藥物研發，已經成為全球的共識。作為全球第三大藥品市場的中國，很快就成為僅次於美國的第二大藥品市場。雖然我們到2020年中國醫藥市場超過日本成為第二位，但是我們基本上還是大眾原料葯，創新葯帶來的收入在2020年之前表現的都不是特彆強勁。隨著醫改的不斷推進，中國的藥品市場會越來越大，有利於我國創新藥物的研發以及藥品市場發展的因素也會越來越多，諸如國家對健康與新葯創新研發投入的增加、經濟持續快速發展、國民收入不斷增加、人口老齡化、城市化的進程加速 等等。而且在我國進行新葯研發過程中的相關費用與國外相比較低，特別是進行動物實驗 。因此新葯研發成本比較低，僅僅相當於西方發達國家的1／25左右。

中國創新葯企發展路徑及估值探討。1.0模式，老牌大型葯企由仿到創，逐步布局創新葯領域：如恆瑞醫藥、綠葉製藥等積極開拓創新葯業務，目前都有數個創新葯產品線；2.0模式，生而創新的小型研發企業，紮根創新葯譜寫新奇蹟：信達生物、百濟神州等研髮型生物科技企業，在腫瘤、生物葯領域作出矚目成績；3.0模式，參與國際合作的開放式創新葯企。

我國的《藥品管理法》中指出未曾在中國境內上市銷售的藥品即為新葯，也就是說對於已上市藥品改變劑型、改變給葯途徑、增加新適應症、或是 在國外上市而未在國內上市的藥品，都屬於新葯範疇。根據這一規定，新葯研發模式主要可以分為四種：新分子結構或藥物作用新靶點的研發；延伸性新葯的研發；製劑新產品的研發；模仿性創新藥物的研發。

目前，仿製葯佔據我國製藥行業的「大半江山」。據前瞻產業研究院發布的《2015-2020年中國醫藥行業市場前瞻與投資戰略規劃分析報告》顯示，中國醫藥企業目前共擁有藥品批准文號18.7萬個，其中化學藥品批准文號12.1萬個，絕大部分為仿製葯；2014年化葯批准上市品種中，仿製葯220個，佔47%；新葯127個，佔27%；進口葯63個，佔14%。

在2010年到2015年期間有大批的歸國人員，尤其是在海外工作過的，也是最近兩年投資的重點人群，都是這些人才引領了這幾年企業的變化。包括提到的信達、澤璟、康乃德都是這一階段企業的代表。這一過程當中前期的初創結果已經初步出現，更大的變化是投資的錢在這個領域越來越多了。再加上我們這些創業企業是緊跟國際趨勢、加速本土創新，另外還有一個變化趨勢是跟國際上的合作日趨增多，還有很多企業走出去多元化的模式也逐漸啟動。

2016年到2020年也許是更長的時間，這5年也是比較重點的階段，所以這應該是創新藥物全面發展的時期，這是整個企業的變化。這個階段更多的創新藥物無論是跟隨創新還是其他方式的創新都會迅速地出現，也為我們的投資提供了更多的機會。通過這種發展未來的企業變化趨勢可能首先有小的創新性企業提供創新產品，一方面會啟動醫藥方面的大併購，包括一些大的藥廠會併購創新性企業，當然也給創新性企業提供了更多的退出手段。另一方面這些企業也會向中型企業過渡。中型企業已經有一定的銷售了，終端產品應該還不算不錯。現在國內的製藥企業不算超級製藥公司，只能算中型企業。我們跟國際大企業比起來差的非常遠，這是未來中國也有可能出現的趨勢，假如再往後推20年還有一種趨勢，中國目前的創新企業不算太多，中型企業過去的積累比較多，頂尖的創新企業不多。未來創新企業很多，大型的製藥企業也很多，形成大的方向。

先看一下醫藥變化的大趨勢，從2005年到2025年的變化趨勢，過去幾年我國一直談生物製品、生物大分子、生物單抗一直很火，但在國際上小分子藥物一直是主流位置。

另外是核酸藥物，2005年基本上沒有方向，但現在已經有些上市了，說明比例也在發生變化，儘管比例低，但說明在未來會發生大的變化。細胞治療方面這兩年火爆了市場也冷卻了市場，火的時候軍區醫院做細胞治療非常多，收費確實不低。從魏澤西這個事件之後我國進行大監管，把方向給降下來了。加上美國的兩家公司相繼出了問題，市場上有所冷卻，但是這並不排除新型技術在未來有好的突破，尤其在安全性上突破細胞技術還是有發展潛力的。

另外還有疫苗指的是治療性疫苗，前期看到很多肺癌臨床上的疫苗基本上以失敗告終，未來應該會有大的突破，另外還有HPV的疫苗在市場上表現一直非常好，我國的這個疫苗也會上市了。這個方向上疫苗也會有比較大的作為。

另外，我國近兩年的生物製品非常多，但幾大經典靶點非常多，每一個靶點都在20到30申報臨床或者已經進入臨床，從2000年到2015年飆漲，而且靶點基本上是同類的，基本上沒有大的差別。首先，要考慮研發上的領先性，不領先無法吸引投資者的眼光，另外還有成本的可控性，生物製藥的成本非常高，做到把成本降下來也是一個優勢，是你未來在競爭、市場銷售環境上有利的武器。其次，要考慮技術上的優勢性。有很多企業在技術改造之後把產品變的更加好，變的更加長效、穩定，這是生物葯當中經常面臨的問題。此外，還要考慮市場上的適應性。

2.我國創新藥物研發機遇分析

我國創新葯市場環境不斷改善，市場前景廣闊。創新葯上市回報豐厚，研發能力要求高，目前我國大部分葯企還處於仿創階段，而隨著藥品政策環境不斷改善，釋放鼓勵創新信號，產業迎來發展機遇。國內具有研發能力的創新葯企不斷湧現，老牌葯企也紛紛布局。其中，生物類新葯發展迅猛，中國有機會憑此彎道超車。

國家政策和財政投入在我國創新藥物研發中起著決定性的作用，影響到我國創新葯研發的政策包括：宏觀經濟和產業政策、科技政策、註冊監管政策、醫保支付政策、財稅金融政策以及採購政策等。在早期的臨床前研究階段，國家通過重大新葯創製專項，以及國家自然科學基金的研究項目和人才項目等進行有計劃的財政投入，高校及科研院所的研發機構作為研發主體，一般具有一定的市場前景後企業才會介入繼續開發；新葯進入臨床研究階段後，CFDA制定相關法規進行指導；創新藥物上市後，面臨招標、入院、入醫保三道關卡，其中發改委負責新葯的定價，新葯入院涉及社保部和衛生部的招標採購和進入醫保目錄。國家政策和政府財政投入貫穿創新藥物研發的各個階段，推動我國創新葯產業的發展。

目前，我國新葯研發及註冊相關的法律法規眾多：在非臨床研究及臨床試驗階段，有《藥物非臨床研究質量管理規範》(GLP)、《藥物臨床試驗質量管理規範》(GCP)、《藥品註冊管理辦法》、《創新藥物研發早期介入實施計劃》；在新葯申報階段，有《藥品管理法》、《藥品註冊管理辦法》、《藥品管理法實施條例》；在新葯上市後階段，有《藥品管理法》、《藥品註冊管理辦法》、《專利法》、《中藥品種保護條例》、《中藥品種保護指導原則》、《藥品行政保護法》。2015年以來，藥品政策法規密集出台，不乏一些重磅政策，提高藥品的研發壁壘和質量的同時，也促使醫藥研發和CRO行業未來更加規範化和集中化，促進行業的優勝劣汰。

2015年11月，CFDA的230號文《關於藥品註冊審評審批若干政策的公告》提出對新葯的臨床試驗申請，實行一次性批准，不再採取分期申報、分期審評審批的方式，仿照FDA審批制度優化審批流程，有利於加快企業的研發進度，加快新葯上市，降低企業的時間成本，延長其產品的生命周期；對重大疾病的創新葯等8類藥品實行單獨排隊，加快審評審批；申請人在歐盟、美國同步申請並獲准開展藥物臨床試驗的新葯臨床試驗申請將加快審批，同樣表明CFDA在藥品審評監管上逐步與國際接軌。

今年CFDA又出台《關於解決藥品註冊申請積壓實行優先審評審批的意見》，標誌著藥品研發由搶首仿時代邁入優先審評時代。優先審評審批的範圍首先就包括「具有明顯臨床價值，未在中國境內外上市銷售的創新葯註冊申請」，新葯研發進一步獲得了諸多「政策紅利」。藥品研發由原來的拼速度改為拼質量，未來不規範的藥品研發機構和葯企將逐步被淘汰，從而帶來行業集中度的提升。從2011年以來，新版GMP和GSP相繼實施，在某種程度上已經從「生產」和「流通」環節提升了藥品的質量，此次CFDA選擇了從更上游的「研發」環節著手，來促進行業創新和整合。

為鼓勵新葯創製，嚴格審評審批，提高藥品質量，促進產業升級，CFDA於2016年3月發布了《化學藥品註冊分類改革工作方案》，對當前化學藥品註冊分類進行改革。新版方案對新葯的定義從「中國新」提升至「全球新」，新葯必須是境內外均未上市的藥品，並進一步分為1類新葯(創新葯)和2類新葯(改良型新葯)。新註冊分類1為創新葯，強調是含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的原料葯及其製劑，不包括改良型新葯中2.1類的藥品；新註冊分類2為改良型新葯，強調「優效性」，即相較於被改良的藥品，具備明顯的臨床優勢，基本堵死了以前流行的低水平改劑型、給葯途徑、改酸根鹼基成酯類「新葯」的路，再考慮到原研廠家嚴密的專利保護體系，今後在具備臨床優勢的前提下開發改良型新葯的難度未必小於1類新葯，所以我們預計今後在新葯研發過程中，臨床價值評估變得越來越重要；新註冊分類3為仿製境外上市但境內未上市原研藥品的藥品，大致相當於原有分類中的3類新葯，在此次註冊分類變革中受到的衝擊最大，在新的分類中被納入仿製葯的行列，此外，新葯監測期被取消，以前部分首仿品種通過「新葯監測期+招標檔期」長期和原研共分市場的情形將很難再現，首仿品種的價值將被大大削弱。

3.我國創新藥物評審

醫藥產業關乎國計民生。近年來，我國全面實施藥品醫療器械審評審批制度改革，審評審批提速，進一步調動了醫藥創新的積極性。隨著「十三五」《醫藥工業發展規劃指南》的落地實施，更多臨床急需的創新藥物有望加速獲批，讓更多患者儘快獲益。

積極推進部分藥品優先審批

2016年2月，《解決藥品註冊申請積壓實行優先審評審批的意見》發布，明確了部分藥品可以獲得優先審評審批資格。其中，優先審評審批的範圍主要包括：

（1）具有明顯臨床價值，符合下列情形之一的藥品註冊申請，包括：未在中國境內外上市銷售的創新葯註冊申請；轉移到中國境內生產的創新葯註冊申請；使用先進位劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的藥品註冊申請；專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產申請；申請人在美國、歐盟同步申請並獲准開展藥物臨床試驗的新葯臨床試驗申請；在中國境內用同一生產線生產並在美國、歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過了其現場檢查的藥品註冊申請；在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥（含民族葯）註冊申請；列入國家科技重大專項或國家重點研發計劃的新葯註冊申請。

（2）防治下列疾病且具有明顯臨床優勢的藥品註冊申請。包括：艾滋病、肺結核、病毒性肝炎、罕見病、惡性腫瘤、兒童用藥品、老年人特有和多發的疾病。

1.1類新葯等進入優先審評「快車道」

統計顯示，2016年，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）對外公布了12次優先審評品種目錄，涉及106個品種。從中可以看出，對於優先審評的藥物，國家更關注其創新水平、臨床價值，尤其關注疑難病、罕見病和老年兒童等特定人群疾病的特效藥。此外，質量和技術水平與國際接軌的品種以及首仿藥品種，也是國家鼓勵的優先審評品種。

日前發布的「十三五」《醫藥工業發展規劃指南》中提出，積極推進藥品醫療器械審評審批制度改革，加快臨床急需的創新藥物、醫療器械的審批。隨著政策紅利進一步釋放，大批資本進入創新藥物研發，我國醫藥產業未來或將迎來重大發展機遇，從而更好地滿足公眾用藥需求。

4. 我國創新藥物上市制度

我國近年來引進新藥品種很多，但需要加快創新。新葯開發是一個非常嚴格而複雜的過程，各葯雖然不 盡相同，藥理研究卻是必不可少的關鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應的藥理效應，但具有肯定藥理效應的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓葯都 能降低血壓，但降壓藥並不都是抗高血壓葯，更不一定是能減少併發症、延長壽命的好葯。因此新葯開發研究必需有一個逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對病 人的療效和安全，新葯開發不僅需要可靠的科學實驗結果，各國還對新葯生產上市的審批與管理制定了法規，對人民健康及工商業經濟權益予以法律保障。

新葯來源包括天然產物、半合成及全合成化學物質。過去選葯主要方法是依靠實踐經驗，現在可以根據有效藥物的植物分類學找尋近親品種進行篩選或從 有效藥物化學結構與藥理活性關係推斷，定向合成系列產品，然後進行藥理篩選。近年來對於機體內在抗病物質（蛋白成分）利用DNA基因重組技術，即將DNA 的特異基因區段分離並植入能夠迅速生長的細菌或酵母細胞，以獲得大量所需蛋白藥物。此外，還可對現有藥物進行化學結構改造（半合成）或改變劑型，也可獲得 療效更好，毒性更小或應用更方便的藥物。

新葯研究過程大致可分三步，即臨床前研究、臨床研究和售後調研。臨床前研究包括用動物進行的系統藥理研究及急慢性毒性觀察。對於具有選擇性藥理 效應的藥物，在進行臨床試驗前還需要測定該藥物在動物體內的吸收、分布及消除消除過程。臨床前研究是要弄清新葯的作用譜及可能發生的毒性反應。在經過藥物 管理部門的初步審批後才能進行臨床試驗。目的在於保證用藥安全。

臨床研究首先在10～30例正常成年志願者觀察新葯耐受性，找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機分組、設立已知有效藥物及空白安慰劑雙 重對照（對急重病人不得採用有損病人健康的空白對照），並盡量採用雙盲法（病人及醫護人員均不能分辨治療藥品或對照藥品）觀察，然後進行治療結果統計分 析，客觀地判斷療效。與其同時還需進行血葯濃度監測計算葯動學數據。受試病例數一般不應少於300例，先在一個醫院以後可擴大至三個以上醫療單位進行多中 心合作研究。對那些需要長期用藥的新葯，應有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應證、禁忌證、劑量療程及說明可能發生的不良反 應後，再經過葯政部門的審批才能生產上市。

一種藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到葯櫃銷售平均需要花費12年的時間。進行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進入到後續的臨床試驗，而在這5種化合物中，僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批准。

鑒於創新藥物研發的特殊性，從基礎研究、企業研發、臨床試驗、新葯註冊到市場推廣，是一個漫長和複雜的鏈條，涉及科研院所、企業、政府、醫院等多個環節，專家提出，要牢牢把握國際創新藥物發展新趨勢，搭建政產學研用的聯盟，從我國實際出發做好頂層設計。為了促進我國創新藥物上市，近日國務院辦公廳印發《藥品上市許可持有人制度試點方案》，指出將在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個省(市)開展藥品上市許可持有人制度試點。

藥品上市許可持有人制度是當前國際社會普遍採用的重要制度，這個制度的核心就是鼓勵藥品研發創新，調動各方面的積極性。未來隨著該制度的實施，或可改善我國仿製藥品泛濫的現狀，促進新藥品的研發創新，也可促進資源的優化配置。

5. 藥品上市許可人制度帶來的機遇與挑戰

藥品上市許可人制度（marketing authorization holder, MAH）指的是藥品上市許可人制度，是將藥物上市許可與生產許可分離的管理模式。上市許可和生產許可相互獨立，上市許可持有人可以將產品委託給不同的生產商生產，藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可人對公眾負責。藥品上市許可人制度是國際較為通行的藥品上市、審批制度。

與歐、美、日等藥品產業發達國家和地區不同，我國現行藥品註冊制度是上市許可與生產許可「捆綁制」的管理模式，也就是說，藥品上市許可(藥品批准文號)只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，藥品研發機構、科研人員則不具備獨立獲取藥品上市許可的資質。在這種情況下，很多科研單位或科研工作者等沒有生產企業的申請人只能將其研發成果通過轉讓專利或技術給生產企業的方式獲利，而相比較生產企業而言，這種方式的獲利很少，因而限制了藥品研發人員的積極性和創新性，從而阻滯了國內新葯的研發進展，使得生產企業主要以生產仿製葯為生。

實施MAH的目的是使得沒有GMP廠房的持有人可以委託其他具備GMP的生產企業代其生產，使得該持有人可以將技術轉化為穩定、持續、體量大的收入和利潤，而無需在前期投入大量資金進行GMP廠房建設，有助於研發者獲得和集中資金、技術和人力進行持續研究和新葯研發。所以初步看來MAH有利於充分調動研發者的積極性，促進藥品創新；藥物申報對藥廠的依賴度顯著降低，利好創新性中小企業，新的企業盈利模式將誕生；優化資源配置，抑制低水平重複建設；落實企業主體責任，加強藥品質量管理；創新藥品治理機制，充分發揮政府、企業和市場三者在加強藥品管理中的作用。這也表明CFDA在藥品註冊申請上逐步與國際接軌。

總體來看，這些政策的出發點是與國際接軌，鼓勵創新。葯監局把藥品的質量向國際先進水平看齊，國內藥品開發今後會更多的考慮患者需求和臨床應用，這也是國外葯企研發的思路。很多有實力的公司(有技術、經驗、資金的公司)今後會有很大的機會，以後的創新必須是有研發體系、有資金支持的企業才能玩的昂貴遊戲，小企業將逐步步入寒冬，從而帶來行業集中度的提升。我們認為，在監管部門新的政策引導下，企業的研發戰略、市場戰略必將迎來大的轉型，創新葯和製劑出口也將受益於政策利好從而迎來新的發展機遇。

一則重大好消息是2017年3月27日，浙江醫藥股份有限公司（以下簡稱「浙江醫藥」）的蘋果酸奈諾沙星原料葯及其膠囊劑（商品名太捷信）經國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱「CFDA」）批准取得了藥品上市許可持有人文號，這是我國藥品上市許可持有人制度試點實施以來，獲益的首個創新葯。

浙江醫藥的蘋果酸奈諾沙星原料葯及其膠囊劑於2016年6月取得了新葯證書和藥品生產批件，這是2016年CFDA唯一批准的1.1類新葯，同時也是2015年7月發布史上最嚴新葯臨床數據核查令後，首個獲批的新葯。2016年10月23日，浙江醫藥的「太捷信」在全國成功上市。

總之，實行藥品上市許可持有人制度，有利於充分調動研發者的積極性，促進藥品創新，並使批准上市的藥品可以迅速地擴大市場、佔領市場。其次是有利於優化資源配置，抑制低水平重複建設，促進結構調整和產業升級。同時有利於落實企業主體責任，加強藥品質量管理，提高藥品質量，並且它有利於創新藥品治理機制，充分發揮政府、企業和市場三者在加強藥品管理中的作用。藥品上市許可持有人制度的實施或可打開我國藥品產業的尷尬困局。

但是對於目前國內的大部分研發機構、科研人員來說，實行藥品上市許可持有人制度也提出了挑戰：如何在委託生產過程中保障產品的質量，是否有能力監督生產企業、是否有能力對產品進行放行、是否有能力履行考察藥品上市後的安全性和有效性，履行不良反應監測、上市後研究、風險獲益評估責任……通過合同是否能約束到生產企業都是不可預知的。當然對於國家和行業來說，推行藥品上市許可人制度，根本目的是希望通過這個制度理順藥品研發、生產、流通和使用整個產品生命周期過程中企業責任和義務，寄望於上市許可人制度能促進藥品的創新，解決目前國內上市後的藥品質量問題，仿製葯質量不如原研葯等一系列問題。

我國現行的上市許可和生產許可合併管理制度最大的好處是製藥企業穩定，便於監管；同時製藥企業作為經濟實體，有較強的承擔責任的能力，但是也帶來了很多負面的東西：比如研發機構因為無法獲得生產批准文號只能將技術轉讓給生產企業，限制了研發人員的創新慾望和對產品質量的渴望，造成我國目前研發與生產脫節，研發只管拿到批件，不管是否最終能否生產出合格產品，研發機構幫企業拿到生存批件以後使命就結束，不需要對產品質量負責；也造成了我國目前企業重複建設、品種單一、專業化水平高低不齊、……割裂了產品生命周期中連續性……而目前準備試點的上市許可人制度是被寄予了很大的厚望，上市許可持有人在獲得權利（受益）的同時，也被賦予了上市藥品的所有責任，通過利益促進持有人對藥品在整個生命周期中負責。因此能否解決研發與生產脫節問題是上市許可人制度推行成功與否的標準。

2017年11月2日-11月3日，由生物谷主辦的「2017國際創新葯產業高峰論壇」將在上海舉辦，本次會議將著重國內外創新藥物的最新研發態勢，新的政策下企業發展的機遇和合作，邀請行業龍頭和創新企業分享新突破和新進展，模式創新，合作案例等，共同探討我國醫藥行業當前發展的機遇和挑戰。

會議當天，包括中科院上海藥物研究所的丁健院士、思路迪醫療科技集團CEO龔兆龍先生、禮來亞洲基金投資總監林亮先生在內的，國內外醫藥行業專家學者和醫藥創新企業家將共聚一堂，秉持合作、共贏的理念，共同推動中國醫藥產業的健康、有序成長。

來源：生物谷

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