神級醫學期刊CA：胖姑娘的憂桑，全面解讀肥胖與乳腺癌之間的種種瓜葛｜臨床大發現

近幾十年來，全球肥胖人群史無前例地上升，其造成的健康影響也愈加明顯。雖然肥胖與糖尿病、心血管疾病之間的關聯已經廣為人知，但是肥胖對癌症發生、發展的影響，尚未得到充分認識。

接下來奇點糕要說的事情，不是危言聳聽，也不是「空穴來風」，當然更沒有針對胖子的任何「歧視」，因為。。。奇點糕也「不瘦」。。。

首先明確一點，肥胖是一種病！世界衛生組織說的[1]。

只要出現可損害健康的異常或過量脂肪累積，就可以定義為肥胖或超重。BMI（身體質量指數，即kg/m2）是粗略衡量人們肥胖程度的主要指數，BMI等於或大於25為超重，等於或大於30為肥胖[1]。

如果按照上面的這個標準來看，2014年全球有超過19億成人超重，5億多人肥胖。不光大胖子變多了，小胖子也不少，據統計全球學齡前小胖子數量高達4200萬。曾經，肥胖是高等收入國家人民才配擁有的煩惱，而現在這種煩惱也已經蔓延到廣大中低等收入國家，包括中國[2]。

肥胖「進化圖」

有人會覺得，不就是肉多了點嘛，說人家「丑」已經夠傷人心了，怎麼還非說是種病呢？

這當然不是什麼「美醜」的問題，身體超重或者肥胖真的會對健康造成嚴重的不良影響。有充足的研究表明，脂肪過多是包括糖尿病、心血管疾病以及癌症在內眾多疾病的主要風險因素。而且全球每年至少有280萬人的死亡，可歸咎於超重或肥胖[2]！

近年來科學家已經深入研究了肥胖對糖尿病和心血管疾病的影響，然而就其對癌症影響的認識才剛剛起步。世界癌症研究基金會專家表示，33%的癌症發生在肥胖人群中，且乳腺癌、胰腺癌等更加青睞肥胖一族[3]！乳腺癌作為最常見的癌症之一，發病率和死亡率一直居高不下，看來和肥胖還真是有著說不清的瓜葛。

不久前，醫學神刊《臨床腫瘤雜誌》發表了美國邁阿密大學西爾威斯特綜合癌症中心Joyce M. Slingerland博士的一篇文章，對全球各地肥胖患者與乳腺癌發病率、死亡率之間的關係進行概述，並匯總肥胖導致癌症發生的有關研究[4]。奇點糕讀完，陷入了深深的憂傷之中。

先看一串兒震撼的研究數據。

2003年，美國癌症協會通過隨訪49.5萬女性，證實BMI增加與乳腺癌死亡率呈正相關，且BMI大於40 kg/m2的女性乳腺癌死亡率是18-24.9 kg/m2女性死亡率的2倍[5]！

2007年，牛津大學癌症流行病學組研究人員，專門研究了絕經後期肥胖女性的乳腺癌發病風險，通過對120萬50-64歲的英國女性的隨訪顯示，絕經後期肥胖女性發生乳腺癌風險高30%[6]。

2008年，英國曼徹斯特大學癌症研究學院的研究人員在《柳葉刀》雜誌發表了一項納入34個研究、包含250萬女性的Meta分析和系統評價，結果顯示BMI與絕經前乳腺癌風險關係存在種族差異，其中在亞洲人群中，BMI增加與絕經前乳腺癌風險增加呈強相關[7]。

2012年，美國國家乳腺與腸外科輔助治療研究計劃（NSABP）專門調查了5864名絕經前女性，結果發現較高的BMI與乳腺癌風險增加有關，且肥胖女性患乳腺癌的風險是BMI<25kg/m2女性的1.7倍[8]。

所以，肥胖對乳腺癌風險的影響，到底與絕經前後有沒有關係呢？時隔兩年之後，一項納入82個隨訪研究共21萬乳腺癌患者的Meta分析顯示，無論處於絕經前還是絕經後，肥胖均與女性乳腺癌死亡率的增加顯著相關[9]。

那麼問題來了，如果體重發生了變化，比如本來不胖的結果吃胖了，或本來胖的結果減肥了，這是否與乳腺癌的發生或死亡風險有關呢？

其實早在2002年，加利福尼亞大學洛杉磯分校研究人員就曾發現，確診乳腺癌後的患者體重增加超過5.9kg，其死亡率風險會增加了1.6倍[10]！2009年，約翰霍普金斯大學的一項研究進一步指出，確診乳腺癌後的女性，體重增加每5kg，其全因死亡率增加12%，乳腺癌特異性死亡率增加13%[11]。

2006年，美國哈佛醫學院和布萊根婦女醫院對年齡超過18歲的女性長期隨訪發現，絕經後女性體重減輕超過10kg，其患乳腺癌風險下降57％[12]。2008年，加拿大麥吉爾大學健康中心納入1035例減重手術患者和5746例肥胖患者的觀察性隊列研究顯示，減重手術患者5年內乳腺癌發生風險下降78%[13]。2009年，瑞典哥德堡大學醫學研究所納入的前瞻性隊列研究也證實，肥胖女性減重手術後平均體重減少19.9kg，其癌症發生風險下降42%[14]。

隨著調查的深入，研究人員發現肥胖與乳腺癌還真的是有千絲萬縷的聯繫，於是也有越來越多的研究人員開始探索肥胖導致乳腺癌發生及發展的可能機制。

胖子到底錯在了哪裡？

其一，脂肪組織創造了一個利於腫瘤發生髮展的炎症環境。

研究表明胖子脂肪前體細胞較多，可分泌高水平的瘦素[15]，促炎細胞因子增加，抗炎細胞因子減少[16]，脂肪細胞與乳腺癌細胞接觸形成了炎症腫瘤微環境，一些炎症細胞因子增強了乳腺癌的生長，轉移和化療耐葯。

體重增加後脂肪組織的變化

2006年義大利研比薩大學發表的研究證實，升高的促炎細胞因子與原發性乳腺癌預後較差有關[17]。而且，肥胖脂肪中炎症細胞因子，如IL-6[18]，CCL2[19]和CCR5[20]的增多可促進脂肪組織分解產生遊離脂肪酸（FFA），刺激乳腺癌致腫瘤幹細胞增加（CSCs）。

其二，脂肪組織幫助了腫瘤血管生成。

新血管形成在腫瘤生長和發展中起到了重要的推動作用，也是乳腺癌預後不良的獨立指標。有研究表明，肥胖的脂肪細胞中瘦素[21]和炎症細胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-α）增多，可上調促血管生長因子（VEGF）刺激乳腺腫瘤血管生成[22]，從而促進乳腺癌腫瘤的發展。

其三，脂肪組織催化產生的雌激素，促進了乳腺癌的發生和發展。

對於絕經後期的女性來說，雌激素主要在脂肪組織中催化，通過芳香化酶將腎上腺雄激素轉化為雌激素。肥胖脂肪組織中升高的炎症因子（IL-6）可刺激芳香化酶的表達，增加局部和循環中的雌激素，促進局部乳腺癌發生和發展。

2015年美國馬薩諸塞大學發表的綜述表明，絕經後期高水平的BMI或經常使用激素（雌激素+孕激素）與乳腺癌發生風險較高有關，阻斷雌激素受體或藥物預防雌激素生成可降低乳腺癌的發生風險[23]。

其四，肥胖對體內抗腫瘤免疫細胞產生的不利影響。

大量研究證實，肥胖個體中免疫細胞如外周血CD8+T細胞降低，淋巴細胞增殖下降，同時在先天免疫反應中起重要作用的自然殺傷（NK）細胞數量及其活性均減弱[24, 25]。

2012年美國明尼蘇達大學研究飲食導致肥胖的小鼠實驗證實，肥胖也損害了抗原提呈細胞-樹突狀細胞（DC）依賴的抗腫瘤免疫療法的效果[26]。

肥胖在腫瘤發生中的作用

由此可見，肥胖組織不僅為癌症發生創造了有利條件，而且也為乳腺癌的發展提供了良好環境，關鍵是還抑制了抗腫瘤免疫細胞的「殺傷力」。本月初，奇點糕還專門寫了一篇分析「肥肉」致癌可能機制的文章，詳見《自然》子刊：肚子上贅肉多要當心了，科學家或找到了腹部脂肪堆積導致癌症的分子機制 | 科學大發現

如果說大碼深色能幫你遮住渾身的肥肉，化妝術和美顏神器能幫你「瘦臉」上鏡，那麼看完前文，胖姑娘們可能要哭暈在廁所了。

但也不用太過悲傷，想要健康，只需管住嘴，邁開腿，去運動啊！

其實體育鍛煉與乳腺癌風險的聯繫早在1997年就得以證實。挪威特羅姆瑟大學一項發表在《新英格蘭雜誌》研究顯示，每周體育活動超過4個小時能使乳腺癌風險下降37%[27]。

2014年德國雷根斯堡大學[28]和2015年英國伍爾弗漢普頓大學[29]發表的Meta分析證實，與久坐的乳腺癌女性患者相比，確診前有常規體育鍛煉患者存活率高16%-27%；確診後體育鍛煉患者存活率高28%-41%。

另外，飲食控制也可改善乳腺癌患者的結局。2006年加州大學洛杉磯分校醫學中心的一項大型隨機對照試驗證實，與常規腫瘤疾病管理疾病相比，減少脂肪攝入的干預措施可提高乳腺癌患者的無複發生存期[30]。

不要認為減肥、飲食控制和乳腺癌風險之間僅僅是相關性。隨機對照臨床試驗顯示，通過體育鍛煉或飲食干預減輕體重，能夠改變一些與肥胖相關的生物標記物（如瘦素[31]、胰島素[32]和雌激素[33]）水平，由於這些因素與乳腺癌的預後不良有關，因此這可能是改善乳腺癌患者結局的原因。

這麼看來，減肥的動力是不是更強了呢？

當然了，減肥是為了健康，一味地准求「顯瘦」也不是好事。奇點糕教大家一個判斷該不該減肥的「方法」，坐在椅子上的時候用手摸一下肚子，如果發現肚子上的肉都「疊」成層了，那就鍛！煉！去！吧！

參考資料：

[1] http://www.who.int/topics/obesity/en/

[2] http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/

[3]http://wcrf.org/int/research-we-fund/our-cancer-prevention-recommendations/body-fatness

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