Car-T：從實驗室到臨床，還有多遠的路要走？
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《轉》譯
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日前，FDA首次批准了CAR-T療方，打開了醫學前沿的「新大門」。FDA專員Scott Gottlieb博士也將所批准的CAR-T藥物Kymriah稱為「醫學創新的前沿」。Gottlieb表示FDA目前已經接收到76個與CAR-T細胞治療產品有關的新葯研發申請，而基因治療相關產品的申請更是多達500種。「基因和細胞療法等新技術具有轉化醫學的潛力，並有望在治療和治癒許多難治性疾病方面創造新的拐點。」 Gottlieb表示。
而最讓人振奮的莫過於第一個接受CAR-T療法的小女孩，Emily，即使當時的人們很懷疑這種療法是否會對其體內的白血病癌細胞產生幫助。當然，當小女孩最後站在ODCA評審會的現場的時候，答案已經很明確了。
接受治療後的Emily
目前，CAR-T用於治療急性淋巴細胞白血病，顯現出了其特有的優勢。B細胞急性淋巴細胞白血病患者的白細胞會攻擊製造抗體的造血幹細胞，從而破壞人們的免疫系統。大多數情況下，化療，放療或骨髓移植都能夠用於治療這種疾病。但在某些特殊情況下，急性淋巴細胞白血病患者的生存率連10%都達不到。而基於對患者自身細胞進行改造的CAR-T療法卻有望扭轉這種尷尬的局面。
然而由於CAR-T其自身對於腫瘤細胞識別的特異性，使得其在癌症治療中的前進無限光明，也被認為是目前最有希望治療癌症的方法之一。
那麼，CAR-T進入臨床，真正成為一種就「接地氣」的治療方式，還有多遠的路要走？
如何確定治療的靶點
CAR-T的治療流程
CAR-T的治療方法表現出的特點是高度特異性，其針對特定的細胞產生特定的抗體來進行治療，但是很不幸的，臨床上大多數腫瘤其表達存在極大的異質性。實體腫瘤在人體中的表達很可能在一個細胞表面就有多個腫瘤相關性抗原，使得治療的難度的大大增加。這就導致了CAR-T很容易產生「脫靶」的情況，而一旦產生這種情況，CAR-T細胞便會將其他細胞識別為入侵的「腫瘤細胞」進行消滅，CAR-T在這種情況下反而會大大有損身體的健康。
因此如果CAR-T療法真的要在臨床上使用的話，第一個需要考慮的事情，便是確定相關腫瘤的特異性靶點。這是最關鍵的一點。很多腫瘤細胞的腫瘤抗原不僅僅會在自身的腫瘤組織之間表達，其在正常的細胞組織之間也可能表達，這種表達便會混淆CAR-T細胞的判斷，使得正常細胞也會處於被攻擊的狀態下。
但是這並不代表CAR-T療法就對腫瘤細胞束手無策，一旦腫瘤細胞的特異性抗原靶點被確定，CAR-T療法將會給實體腫瘤的治療帶來不可估量的光明。
CAR-T療法「強悍」的副作用
CAR-T療法具有一些可能會引起危險的副作用，即細胞因子釋放綜合征（CRS）的病症。
當T細胞釋放大量化學信使進入血液時就會發生這種情況，影響到病人的血液循環系統進而引起高熱和血壓急劇下降。超過60％的臨床試驗患者會受到CRS的影響，但目前為止還沒有發現被CRS奪取生命的癌症患者。同時，CAR-T療法還在臨床試驗中表現出貧血，噁心，腹瀉和頭痛等副作用。
也正因如此，FDA在批准CAR-T療法的同時也批准了CRS阻斷藥物Actemra作為CAR-T輔助治療。
由於Kymriah無處不在的副作用，醫院和診所必須經過特殊認證才能應用CAR-T療法對病人進行治療。CAR-T相關的其他工作人員也必須在接受額外的培訓後才能上崗。
在涉及約150人的三次試驗中，CAR-T療法的癌症緩解率分別為69％，83％和95％。接受治療後共有17例患者死亡;根據諾華公司向FDA提交的文件，其中14例來自該疾病，3例來自感染。
而在治療過程中，這種強悍的副作用很可能超過很多人的耐受性，而在臨床上，很多患有癌症的患者其自身身體狀況不一定可以抵消這種副作用，一旦接受CAR-T療法，患者可能還沒有看到光明，便被這副作用折磨的死去。而關鍵的是，超過60%的人會受到CRS的影響，如果被採用到臨床，一旦出現大規模的反應並且導致患者死亡，很可能CAR-T療法將被封入黑匣子里。
因此在提高CAR-T療法的精準性的同時，降低其治療帶來的副作用，才是CAR-T可以邁入臨床的前提。
一旦停止CAR-T療法，會不會複發？
CAR-T療法面臨的另一個重要難題是CAR-T細胞究竟能在病人體內持續生存多長時間。 在一些患者中，這些細胞能夠在長達5年的時間中生存並發揮功能。而在另一些病人體內，CAR-T細胞僅有幾個月的生命力。另一個大問題是，在CAR-T細胞死亡之後病人癌症又是否會複發。
接受CAR-T療法的兒童
CAR-T療法不同於我們以往使用的藥物，它是一種細胞療法，而細胞都是存在自身的壽命的，這就使得我們不得不關注一個關鍵的問題：治療周期。CAR-T療法是否需要終生使用？一旦停止會不會複發？
相對於藥物我們可以測量出其在人體血液濃度中的半衰期以此來評估藥物的作用，CAR-T細胞的存活有著強大的特異性，我們需要通過實時的檢測來確定體內CAR-T細胞到底還有多少，是否可以達到治療的目標。這樣子就造成了另一個問題：就是每個人的治療周期是不一樣的。對於不同的人需要指定的不同的治療計劃，對於不同的人實現精準醫療，這是未來發展的趨勢，但是針對個人做出針對性的治療，對於臨床醫生是個極大的挑戰。
當然，介於CAR-T細胞的存活時間的問題，其長期副作用較低。
「與其他的化療和放療相比。 CAR-T的副作用或長期副作用並沒有那麼明顯，」諾華項目負責人Patrick Thistlethwaite博士表示。「CAR-T療法目前並未發現會對病人的重要器官造成長期的損害。」
天價藥物，什麼時候才能降價？
CAR-T療法所面臨的另一個問題更為凸顯：該療法的費用高達475,000美元。
在新聞稿中，醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）宣布正在探索Kymriah的「創新支付模式」以及其他潛在的治療方法來更好地挽救那些年輕的生命。
與此同時，諾華公司也表示正在積極尋求與CMS建立合作，採用基於治療結果的定價方法更加人性化地進行收費。
當然，我們知道當時宣布這個消息的時候：諾華表示，一個月內治療癌症沒有效果不收錢。這在另一個方面也揭示了未來的新的醫療發展的方向：根據治療效果來收費。但是這也正說明了諾華對於這種療法的信心。而對於普通人來說，高達300萬人民幣的治療費用超過了很多人可以承受的極限。
但是，價格方面，蘇子和技術的進步和同行業的競爭，必定會在未來的時間裡面大幅度的下降。青黴素從誕生伊始貴比黃金到如今成為最簡單的抗生素種類，也不過短短的幾十年時間。我們有理由相信，隨著資本投入擴大和市場容量打開，CAR-T療法的價格必定不可能如現在這般高昂。
Patrick說道：「我們真的希望CAR-T將是一切癌症的終結者。」我們也有理由相信，CAR-T必定會為癌症的治療帶來光明的前景。
END
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