癌症治療中的「私人定製」-同病不同治的個性化醫學

個性化醫學

世界上每個人都是獨一無二的，人們的癌症也是如此。隨著癌症研究技術的不斷進步，現代醫學發展到分子水平，許多類型的癌症如乳腺癌、腦癌、結腸癌和食管癌的遺傳構成已被發現，它們比之前想像的更複雜。其中許多並不是真正的單一疾病，而是包含多種亞型，每種都有自己獨特的遺傳構成和臨床結果。這些信息正在改變癌症的診斷方法以及相應的特定治療。期望癌症患者都能夠獲得副作用最小且治療後無癌狀態時間更長的治療。這就迫切要求要為每個患者「量體裁衣」、行個體化治療。可見，個性化醫學就是指人體疾病的診斷與治療要採用個體化方案。

最著名的個體化醫學成功案例之一是用於治療罕見的慢性骨髓性白血病（CML）的藥物伊馬替尼（Gleevec，格列衛）。科學家發現2個基因（BCR和ABL1）由於易位而融合在一起，而這種融合可導致慢性骨髓性白血病。在20世紀90年代初，Gleevec被設計為針對BCR-ABL易位。在I期研究的CML患者中進行安全性測試時，幾乎每一位患者的癌症都得到改善。5年後，約有90％的患者仍然存活。最近的一項研究發現，在之後十多年裡，這些患者中大部分仍然是無癌生存。另一個成功案例是藥物曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽汀）。有部分乳腺癌患者伴有HER2基因的拷貝數增多。這種HER2陽性的腫瘤具有高度侵襲性，並且預後差。 Herceptin開發後用於治療HER2 陽性乳腺癌患者，明顯地改善了其生存率，例如將晚期HER2 陽性乳腺癌婦女的生存期從20個月提高到5年。

個性化醫學發展所面臨的挑戰

患者從蓬勃發展的個性化醫學獲益的同時，個性化醫學發展所面臨的挑戰也日益凸顯：

一、技術的進步提供了有關癌症遺傳構成的大量信息，使科學家能夠開發更多的定製治療。但科學家如何從大量的遺傳信息中識別和理解哪些是癌症發展的「驅動因素」，哪些是不會導致癌症生長的「過客」？

二、確定可以針對這些驅動因素的藥物

三、尋找攻克耐藥性的新途徑

腫瘤是人體內非常聰明、隨機應變能力超強的新生物，在受到外界對抗阻斷治療的同時，它會發生突變或演變並轉向，導致耐葯和治療後複發。如何克服其難題呢？研究人員提出使用聯合治療，例如將個體化治療與靶向癌細胞內的耐葯途徑的另一種藥物相結合；將個性化醫學與免疫治療相結合，利用患者的免疫系統來抗擊癌症。

四、設計出更好的臨床試驗來測試新的治療方法

目前，新近研究主要是針對其他所有治療方案失敗的晚期癌症患者。這些癌症隨著時間的推移發生了令人難以置信巨大變化。這讓人們意識到，在癌症發展很快之前，需要對個體化藥物進行早期檢測。這意味著在正確的時間將正確的藥物給正確的患者。這可能需要監測癌症發生的遺傳變化。隨著液體活檢的發展，研究人員可以檢查血液或體液樣品中的腫瘤DNA。這項新技術使醫生可以隨時監測癌症的遺傳變化，從而決定治療方案。也有助於形成新的臨床試驗基礎。

五、測試個體化藥物的使用情況

研究是否可以在癌症中心和醫院中進行？並且是否都有測試每個患者遺傳組成所需技術?醫療保健系統能否處理每位患者真正受益於個性化醫學所需的昂貴技術和基因測試的成本？是否需要聘請專家來分析結果，並建議哪些遺傳學變化在臨床上是相關的？

解決這些重大挑戰，將需要研究人員、醫療保健提供者和決策者共同努力，推進個性化醫學繼續向前發展。

推進個性化醫學的新興臨床試驗

籃子臨床試驗：根據腫瘤患者的遺傳改變來分組，而不是腫瘤發生的身體部位。這意味著含有特定突變的患者有機會接受針對該突變的治療，而不管其腫瘤類型如何。新近由加拿大癌症協會資助，Philippe Bedard博士在加拿大瑪嘉烈醫院癌症中心研究晚期胰腺癌和結直腸癌患者共有基因變化。這項研究可能會改善患者的預後，同時收集的信息也可用於研發這兩種癌症更好的治療策略。

傘式臨床試驗：分組相同癌症類型的患者，但給予不同的藥物，與每個患者腫瘤的遺傳變化相匹配。該試驗還可以測試不同藥物靶向各種癌症亞型中的不同突變。例如加拿大BC癌症機構正在進行個性化腫瘤基因組學（POG）臨床試驗，其中涉及患有不能治癒的癌症的患者，其提供新鮮的腫瘤和血液樣品以鑒定其癌症中的特定遺傳變化。

這些根據腫瘤的遺傳特徵匹配相應治療的新興臨床試驗的潛力很大，不僅給參與這些研究的癌症患者帶來了希望，而且還提供了新的治療策略，增加了癌症研究人員和醫生的寶貴信息資料。

推進個性化醫學的藥物篩選測試

方法一：將腫瘤細胞從患者身上取出並種植在多隻小鼠體內生長。一旦腫瘤形成，在小鼠身上測試藥物以預測哪種藥物最有效。這已經在實驗室中取得了一些初步成功，並已迅速商業化。然而，這種方法常規地用於治療決策還存在許多問題。首先，腫瘤在小鼠中可能需要數月的時間才能生長，這對於一些生存期較短的患者來說時間是很長的。在該時間段內，腫瘤可能在小鼠中的變化不同於患者。其次，使用這種方法可以立即測試一些藥物，但非常昂貴。最後，這些實驗要在免疫系統缺陷的小鼠身上進行，這是研究腫瘤發展的關鍵組成部分。這種方法可以提供一般治療策略，使研究人員能夠研究腫瘤對治療的初步反應以及耐藥性。

方法二：將患者的循環腫瘤細胞在實驗室的培養皿中培養使其生長，然後測試其對各種藥物的反應。

方法三：將腫瘤細胞置於含有細胞生長所需營養物質的半固體物質中，使其以3D模式生長為「有機體」，重建其起源的組織結構。這更真實地模擬癌症如何在體內生長，這可能使藥物測試結果更適用於患者。但這種技術缺點在於細胞培養周期長，還有待進一步的研究是否可以用於常規藥物測試。

這些實驗測試在能否被推廣之前，研究人員首選要確認它們在指導治療決策及患者能否長期獲益等方面是否有益。

總之，不同於傳統的同病同治，個性化醫學是根據患者腫瘤生物學的個體特徵制訂切實可行的個體化治療策略, 將患者的痛苦和治療費用降到最低，以為患者爭取更長的生存時間和更佳的生活質量為發展導向。

Spring，甘草編譯

醫之本編輯部

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