Nature再發人類早期胚胎髮育基因編輯成果

今年8月2日，Nature雜誌在線發表了美國俄勒岡國家靈長類動物研究中心Shoukhrat Mitalipov領導的合作研究團隊完成的題為「Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos」的重要研究論文，利用CRISPR-Cas9 基因組編輯技術修正了未被植入子宮前的人類胚胎中一種和遺傳性心臟疾病有關的變異，並進一步證實編輯人類生殖細胞系（卵子、精子或早期胚胎）的DNA是安全有效的（詳見BioArt此前的報道：【黃軍就點評】科學狂人Nature發表編輯人類胚胎成果）。

然而，面對人類胚胎基因編輯這一熱門和極富爭議的研究方向，英國科學家自然也不甘示弱。這不，9月20日，來自英國Francis Crick研究所由Kathy K. niakan領導的研究團隊同樣在Nature雜誌上以長文形式（Article）發表了相關的研究成果，該論文題為「Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis」。當然了，Shoukhrat Mitalipov領導的團隊所做的工作主要是關注CRISPR-Cas9基因編輯技術用於修正人類致病基因，而Kathy K. niakan領導的這項工作重點關注的是運用CRISPR-Cas9 基因編輯技術研究OCT4在人類早期胚胎髮育中的作用（下圖）。

OCT4是維持哺乳動物多能幹細胞自我更新非常重要的轉錄因子，在小分子化合物誘導成纖維細胞重編程為iPS細胞過程中，OCT4也是四個Yamanaka因子中最難用小分子化合物替代的轉錄因子。關於OCT4在小鼠早期胚胎髮育過程中的作用此前已經有很多研究，然而它在人類早期胚胎髮育過程中的功能目前仍然知之甚少，並且OCT4在人類早期胚胎髮育中的作用和在小鼠中有何明顯差異也不是很清楚。

在這項研究中，研究人員運用優化過的CRISPR-Cas9基因編輯技術對人類受精卵中的OCT4基因進行了靶向敲除（研究中使用的人類受精卵是來源於捐贈用於不孕治療的多餘人類受精卵）。研究發現，人類受精卵中敲除OCT4之後囊胚期的發育受阻，胚外滋養外胚層（extra-embryonic trophectoderm）表達的基因下調（例如CDX2），包括NANOG在內的外胚層多能性調節基因的表達也下調。然而，相比之下，在小鼠早期胚胎中敲除OCT4基因之後，受精卵能正常發育至囊胚階段，但是NANOG基因在囊胚階段仍然能夠正常表達。這些結果充分顯示了OCT4基因在人類和小鼠早期胚胎髮育過程中的作用差別是非常大的，說明了OCT4在人類早期胚胎髮育的更早期起關鍵作用。

當然這項研究同時也表明了運用CRISPR-Cas9基因編輯技術研究人類早期胚胎髮育過程是一個很有效的方法，而且在胚胎基因組激活（embryo genome activation）之前並不會造成基因組不穩定以及發育的阻滯。另外，這項研究也並沒有解決為何在人類早期胚胎髮育過程中敲除OCT4之後，受精卵為什麼不能正常發育至囊胚階段。

總的來說，這項研究看上去似乎並沒有所謂太多「新意」，這樣的稀缺工作可能由於種種原因導致其它的科學家能夠去做但是不敢去做，但是做這樣的工作還是非常令人關注的，也很清楚的告訴我們人類和小鼠在胚胎髮育的早期階段是有很大差異的。

圖片來自Nature。

Nature同時也刊發了相關的評論文章，並且給予了高度評價，稱這項工作「opens up a new era of human functional genetics」（下圖）。

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