親電的高烯醇鋅：從環丙基醇合成環丙基胺

最新 09-21

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高烯醇有機金屬試劑作為親核試劑可與多種親電試劑發生反應，還可以在過渡金屬催化劑的作用下轉化為β-官能化的醛和酮（圖1, path a）。高烯醇鋅試劑可參與一系列的轉化，如對羰基化合物的加成反應、銅催化劑參與的共軛加成以及烯丙基化反應。其他高烯醇金屬試劑也可結合過渡金屬催化劑發生C-C鍵或C-X鍵的偶聯反應。

以往的工作中高烯醇鋅試劑的親核反應位點通常在C3位，理論上該類試劑同樣可以在C1位發生親電反應，但目前鮮有文獻報道此類反應發生。（圖1, path b）。最近，加拿大多倫多大學的Sophie A. L. Rousseaux課題組報道了胺作為親核試劑對高烯醇鋅C1位的親核取代反應，以高產率及非對映選擇性得到反式構型的環丙基胺產物，相關工作發表在Journal of the American Chemical Society上。

圖1. 高烯醇鋅試劑參與的反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者設想在鹼和鋅鹽的作用下，環丙醇開環得到高烯醇中間體A，隨後可與胺反應得到中間體B，高烯醇鋅試劑同時具有親電和親核位點，因而可以繼續發生環丙烷化反應，最終發生親核環化，得到反式的環丙基胺產物（圖2a）。環丙基胺化合物是多種商品化藥物分子的核心結構骨架，在藥物合成中具有重要的應用價值（圖2b）。

圖2. 環丙基胺的合成及其應用。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以環丙醇1a與嗎啡啉作為模板底物進行條件篩選（圖3）。使用Et2Zn與1a反應得到高烯醇中間體，在1,4-二氧六環中110 ℃條件下反應18 h，能夠以64%的收率得到目標產物2a，d.r.值大於20:1（圖3, entry 1）。1a的用量提高至1.5當量，反應的收率可以達到83%（entry 2）。考慮到Et2Zn具有高反應活性，可能無法很好地兼容多種底物官能團，他們嘗試其他不同的鋅鹽與無機鹼組合，最終發現使用Zn(CN)2具有最好的反應活性，產率可以達到99%，且1a的用量降低至1.2當量時，反應的對映選擇性也沒有明顯降低（entries 4-7）。反應在不加入鋅鹽的情況下無法得到目標產物，其他金屬鹽如NaH和MgCl2對該反應沒有明顯的促進作用（entries 8-9）。

圖3. 反應條件的優化。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優條件之後，他們對底物的普適性進行了考察（圖4）。不同環大小的氮雜環作為親核試劑都能以中等到良好的收率得到目標產物，含有縮酮、氨基甲酸酯、硝基芳香烴以及不飽和氮雜環修飾的底物都可以很好地兼容，並以理想的非對映選擇性得到目標產物（2a-2h）。非環狀的二級胺在Et2Zn的作用下具有更好的反應活性（2i-2k）。生成雙環丙基胺產物2l需要加入2.2當量的1a。一級胺參與反應時需要將反應的溫度降低至60 ℃，否則會有其他副產物生成（2m）。以上反應中的苄基可以通過Pd/C催化氫化消除。作者還對環丙醇的底物普適性進行了考察，反應均可以中等至良好的收率得到環丙基胺（2n-2p），其中2p是藥物Ticagrelor的核心組成砌塊，2u結構中二甲胺基來源於DMF。

圖4. 底物普適性的考察。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

他們還將該反應用於賴氨酸去甲基酶抑製劑GSK2879552的合成中，該藥物分子在臨床中可用於小細胞肺癌的治療（圖5）。作者以胺類化合物3作為親核試劑與環丙醇1b反應，以兩步50%的收率得到GSK2879552。此外，他們也發現反應體系中加入(IZn)2CH2，可以將α-氯代醛通過一鍋反應直接得到環丙基胺產物。

圖5. 環丙基胺化反應的應用。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

為了驗證反應過程中可以形成高烯醇鋅中間體，他們還進行了對照實驗（圖6）。trans-1a和cis-1a都在標準條件下進行反應，分別以大於20:1和18:1的d.r.值得到產物trans-2a，這說明了兩種底物都經歷了同一個反應中間體（A/B，圖2a)，從而破壞了環丙基C1位的立體化學。然而cis-2a在標準條件下依然得到cis-2a，並沒有發生構型變化得到更為穩定的產物，由此說明環化過程是不可逆的。