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免疫療法治療癌症曙光初現 個性定製抗癌疫苗讓腫瘤玩完?

本刊主筆 季天也

前不久,美國波士頓達納-法伯癌症研究所和德國緬因茲大學的兩支科研團隊,在英國《自然》雜誌上發表了其重要研究成果:針對腫瘤突變定製的個性化疫苗,在惡性黑色素瘤患者治療中獲得巨大成功,超過半數志願患者的腫瘤消失。這是抗癌疫苗首次在臨床試驗中取得成功。這個成果是否意味著人們迎來了攻克癌症的曙光?打疫苗等免疫療法在如今的抗癌戰役中,佔據什麼樣的地位呢?

打疫苗後腫瘤消失了

所謂「抗癌疫苗」,是指癌症發生後,用該疫苗激活人的免疫系統來攻擊癌細胞,控制癌細胞的生長,或者殺死癌細胞,防止複發。但是由於人類基因的多樣性,每個癌症患者的基因突變情況都可能有差異,研究個體化抗癌疫苗就成為攻克癌症的突破點之一。

美國波士頓達納·法伯癌症研究所,對招募來的10位高危黑色素瘤術後患者進行了全基因組測序,比較每位患者的癌細胞和正常細胞,確定各自的基因突變情況。然後,他們用生物技術為每位患者製作了多達20種腫瘤新抗原的個體化癌症疫苗,最終有6位患者接受了完整的治療。其中4例患者的腫瘤完全消失,且32個月無複發;另有兩例已發生肺轉移的患者出現了複發情況,但經4個療程的藥物輔助治療後,腫瘤也完全消失了。

而德國美因茨約翰尼斯·古騰堡大學醫學中心,則招募了13位晚期黑色素瘤患者,進行全基因組測序後,有針對性地製作以RNA為基礎的個體化抗癌疫苗。試驗結果顯示,所有患者均耐受良好,未發生嚴重的不良反應,疫苗增強了所有患者對抗體內特定腫瘤抗原的免疫力。其中8位患者在23個月內無複發狀況,另外5位患者接種疫苗時腫瘤已經擴散,但其中一位26個月無複發,還有一位在輔助治療後腫瘤完全消失。

這兩組團隊的研究成果,可以說是抗癌疫苗首次在臨床試驗中取得成功!

當下,已可用機器生產個性化定製癌症疫苗。

疫苗是經過減低毒性或滅活處理的病原微生物(如細菌、病毒等)。它注射進人體後,一般既不會致病,又能刺激免疫系統作出反應,分泌出專門針對這種病原體的抗體,並把這種病原體的特徵留檔保存(即記憶)一段時間。這項研究的思路就是找出並且在體外擴增這種異常蛋白(抗原),然後用它來刺激機體免疫功能針對腫瘤發揮作用。

為了創建個體化疫苗,研究人員對每位患者的腫瘤細胞和健康細胞的DNA都要進行測序,以鑒定出腫瘤特異性突變,並確定相關的異常蛋白。然後,他們使用一種演算法來分析和預測哪些異常蛋白可以更好地與一種叫MHC(組織相容性複合體)的物質結合。因為MHC在免疫應答過程中參與抗原的識別和信息傳達,如果發現入侵抗原,就要上報給免疫系統知道。如果T淋巴細胞能識別出與MHC結合的抗原,它們就會攻擊含有這種抗原的任何細胞,從而達到殺傷腫瘤的目的。這種疫苗由於是給已經得了癌症的人使用,因此屬於治療性疫苗。

除此之外,宮頸癌和肝癌還有各自的預防性疫苗。不過它們針對的並非是腫瘤細胞,而是分別引發這兩種癌症的人乳頭瘤病毒(HPV)與乙肝病毒(HBV)。疫苗預防了病毒,也就預防了相應的癌症。

人乳頭瘤病毒疫苗可預防宮頸癌

比化療放療歷史更悠久

用抗癌疫苗治療腫瘤,是癌症免疫療法的一種,也可稱為「生物療法」「細胞療法」等,本質上就是激發自身免疫系統來清除體內腫瘤細胞的手段。其實,癌症免疫療法是個起源比化療和放療還要早的癌症治療方向。19世紀90年代,美國醫生威廉姆·科萊發現,某些癌症患者雖然在手術之後出現意外的病菌感染,但治療效果看起來似乎要好於未受感染的其他患者。他認為這是病菌感染激發了患者的免疫系統,從而增強了對腫瘤的殺傷力。

美國醫生威廉姆·科萊(中)發現,意外的病菌感染會激發患者的免疫系統,從而增強對腫瘤的殺傷力。

於是,科萊先把有致病活性的病菌注入患者體內,結果造成致命的感染,後來就改用消滅了活性的病菌。他發表大量的病例報告稱,很多患者的腫瘤都「奇蹟般」消失了。但由於他的療法可重複性很差,有效病例都是科萊自己的病人,缺乏大樣本和隨機對照實驗,這種療法一直沒有得到業界的認同。後來,手術、化療和放療的不斷進步,免疫療法就漸漸被無視了,直到上世紀80年代,人們對免疫系統的認知進一步深入才得以復出。

腫瘤細胞是「叛變」的細胞

人體免疫系統工作流程是這樣的:先是病原體的外部特徵(抗原)被免疫系統「感測器」識別,把入侵者的信息情報反饋給骨髓,提醒其中的幹細胞加強免疫細胞的生產。之後,釋放出的免疫細胞根據「感測器」捕捉到的特徵,找到並攻擊病原體。

腫瘤基因組含大量的基因突變,惡性程度越高,突變越多。大量的基因突變必然會導致腫瘤細胞表面出現突變的蛋白質。它們對於人體免疫系統來說,就是抗原,理應像外來病原微生物入侵一樣遭到阻擊。然而,由於腫瘤細胞都是「叛變」的人體正常細胞,和正常細胞很相似,不像大多數外來病原體直接貼著「敵人」的標籤,讓免疫系統的感測器不容易識別出來;有些腫瘤細胞比較狡猾,善於偽裝,比如利用機體內專門用於防誤傷的免疫抑制機制,讓明明已經識別到它們的免疫細胞誤以為是「自己人」而不作為;不同腫瘤細胞被免疫系統識別的難易程度不同,絕大部分「叛徒」都處在免疫系統的監控之下,很快就被認出真面目而消滅了,而少數善於偽裝的精明之流則倖存下來並不斷壯大,造成「免疫選擇」的錯誤。

另外3種免疫療法各有利弊

除了抗癌疫苗,癌症的免疫療法還包括過繼細胞療法、免疫檢查點阻斷和非特異性免疫激活3種。下面就來一一了解各自的利弊。

過繼細胞療法的方式是抽取患者的血液或者腫瘤細胞,在體外激活和擴增對腫瘤細胞有殺傷力的免疫細胞「軍隊」,最後將其輸回患者體內,相當於讓負責撲殺病原體的T淋巴細胞「軍隊」經過戰前集訓後再參戰。這類療法進展最快的是一種叫做「嵌合抗原受體T細胞」(CAR-T)的技術,主攻急/慢性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤。缺點是只適用於部分血液性腫瘤,對實體瘤癌症無能為力,而且副作用比較強,包括噁心、高燒、低血壓和呼吸衰竭等炎症反應,嚴重的甚至致命。

人體有一種免疫抑制機制,可以防止免疫系統殲敵的同時殺傷正常細胞。而腫瘤細胞源於正常細胞,也有可能利用這個機制逃避免疫系統追殺。於是,科學家開發了「免疫檢查點阻斷劑」,來「關閉」免疫抑制機制。但這招屬於「一刀切」策略,保證了不錯放腫瘤細胞的同時,也可能錯殺好細胞,有引發自身免疫病的副作用。

免疫檢查點阻斷劑的工作原理

非特異性免疫激活,則是將白細胞介素2(IL-2,一種蛋白質,負責調節淋巴細胞的免疫活性)或干擾素等細胞因子輸入人體,來激活免疫細胞,殺傷癌細胞。目前主要應用於治療惡性黑色素瘤、腎細胞癌與基底細胞癌。這招同樣屬於「一刀切」方案,而且更加簡單粗暴,所以應用範圍偏窄,副作用也較大。

離「精準攻克」還有距離

和手術、化療、放療這三大癌症常規療法比起來,免疫療法近年來大有逆襲之勢,成為時下最火爆的概念。美國《科學》雜誌刊登的「2013年十大科學突破」中,腫瘤免疫治療居首;去年和今年,腫瘤免疫治療又兩度當選美國臨床腫瘤學會評估出的年度首要進展。儘管如此,人們距離攻克癌症——哪怕是某一種癌症,仍然遠遠沒到值得「喜大普奔」的程度。

腫瘤的異質性讓癌症診斷和治療無比複雜。腫瘤的形成源自基因突變,而基因的差異導致就算是患上同一種癌症,每個人的發病機理、惡性程度和治療對策都各不相同。腫瘤組織又有生長快、愛轉移的特點,很多時候即便是最「精準」的治療策略,也難免殺敵又傷己,或者不得不在錯殺「好人」和錯放「壞人」中做出取捨。

另外,抗癌鬥爭的經濟成本和時間成本也和患者的生存息息相關。比如這次黑色素瘤的治療,美國和德國的兩個團隊研製個性化疫苗花了3個月左右的時間,這對不少患者來說可能是等不起的。而配製疫苗所需的素材都來自每個患者自身的組織細胞,可謂「私人定製」,推廣起來勢必存在一定經濟阻力。

研究個體化抗癌疫苗成為攻克癌症的突破點之一

還要當心的是,國內一些醫療騙子借著腫瘤免疫療法的熱度,抓住晚期患者(及家屬)病急亂投醫的心理,一邊把免疫療法的效果吹上天,一邊把傳統療法的副作用描繪得異常恐怖,以此牟利。國家衛計委明確表示,全球範圍內尚沒有任何類型的腫瘤免疫細胞治療正式上市,在國內也同樣處於臨床研究階段,只能以自願、免費的方式進行。人類對癌症和免疫系統的了解目前仍然不夠充分,免疫療法是人們攻克癌症的一道曙光,但就目前的狀態來看,僅僅是一道曙光,但願未來能夠艷陽高照。 (如需轉載請註明出處)

責編:季天也

網編:吳燕芳


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