Nature：史無前例！全球最先被批准的人類胚胎基因編輯研究結果剛剛發表

圖片來源Nature

去年2月1日，英國人類生育與胚胎學管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority）召開新聞發布會，宣布正式批准Francis Crick研究所的發育生物學家Kathy Niakan對人類胚胎進行編輯的請求。這是第一次國家監管機構批准了人類胚胎基因編輯的研究。事隔一年半，Niakan博士的相關文章於今年9月20日在線發表在Nature上，科學家們用基因編輯對人類胚胎做了些什麼呢？

Kathy Niakan 圖片來源網路

Kathy Niakan博士此舉的意義

這項史無前例的研究與先前試圖修復人類胚胎致病基因突變的研究不同，它是希望最終能通過這些基礎研究預防遺傳性疾病。儘管這些研究引起了對「設計嬰兒」的關注，但最新論文的工作旨在了解人類胚胎髮育和流產的原因。

此項研究利用CRISPR-Cas9這一基因編輯系統，來破壞對胚胎髮育非常重要的蛋白Oct4的產生。基因編輯為了解人類胚胎的早期發育階段提供了途徑，同時也揭示了Oct4作為關鍵蛋白引導胚胎生長的作用。

傳統上，研究人員在小鼠胚胎中進行這樣的研究，這些胚胎比人類胚胎來源更豐富，攜帶的倫理因素也更少。但最新研究發現了在人類和小鼠胚胎Oct4角色的關鍵差異，強調依靠動物模型的局限性。

美國哥倫比亞大學的幹細胞科學家Dieter Egli評論說：「如果我們要真正了解人類胚胎的發育並改善人類健康，我們就必須直接研究人類胚胎。我們不能只依賴於模式生物的推論。」不過其他科學家也指出在小鼠胚胎上的研究可以測試很多胚胎，但獲得用於研究的人類胚胎總是很有限的。

如何用基因編輯研究人類胚胎髮育

Niakan博士的團隊一共使用了58個胚胎進行研究。這些胚胎是在生育診所中用於體外受精（IVF）治療而產生的，並已捐獻用於研究。如以下視頻所示，通常卵子受精後大約七天，會形成大約200個細胞的球狀囊胚。

顯示正常人類胚胎髮育最初幾天的錄像。右下角的計時器顯示胚胎髮育的時間。從第五天起，一個穩定的囊胚形成——這是一個大約200個細胞的球體，……錄像來源 Kathy Niakan

研究小組將CRISPR-Cas9基因編輯體系注入到受精卵中，然後在實驗室等待他們發育一個星期。明顯，Oct4水平被基因編輯破壞的胚胎髮育上出現問題，只有19%形成多細胞胚胎囊胚。而有大約一半的對照（其中有不變的，正常的Oct4水平）能發育到這個階段。

CRISPR-Cas9敲除Oct4基因流程 圖片來源文獻1

人類胚胎第一個細胞的周期和顯微注射時間 圖片來源文獻1

人類胚胎和小鼠胚胎顯著的差異

在鼠和人體內，Oct4主要表達於胚胎幹細胞及生殖幹細胞中，對於維持胚胎幹細胞的多潛能性和自我更新具有極其重要的作用。2012年獲得諾貝爾獎的山中伸彌博士的實驗室和其他很多人的研究已經表明，在生長在實驗室培養皿中的體細胞中人工過表達Oct4對於將這些細胞重編程到誘導多能幹細胞時是必不可少的。

儘管Oct4如此重要，但小鼠母體Oct4敲除後，胚胎仍可以沒有任何缺陷地發育到足月。除非用Oct4等位基因同樣缺失的小鼠精子受精，小鼠的胚胎才會出現發育障礙。

小鼠卵子/精子Oct4敲除後的發育簡圖 圖片來源文獻4

該研究中人類胚胎髮育簡圖（Oct4 null 指Oct4被編輯失效的胚胎在箭頭處暫停發育） 圖片來源文獻1

在人類胚胎上仍然需要做進一步的研究確定Oct4的作用。Niakan博士的研究小組發現，人類胚胎停止生長比缺乏該蛋白的小鼠胚胎要早，基因表達的模式不同。胎盤細胞也有意外的異常。

Niakan博士說後者的發現是特別重要的，因為研究人員缺乏合適的模型來研究胎盤發育和理解該過程中什麼出了錯。她說，這項研究還可能最終產生提高IVF成功率的方法，並有助於解釋為什麼有些妊娠失敗。成功的IVF治療的關鍵是依賴於能否提供對於胚胎髮育最優的環境。目前的問題是許多胚胎在培養過程中停滯，或著床後不能繼續發育。這項研究將有助於科學家們確定哪些必需因素能夠確保人類胚胎髮育成健康嬰兒。

發育領域的科學家評論本文是了解人類胚胎髮展的一個重要步驟，開創了人類功能遺傳學的新紀元，是一個令人興奮的第一步。這項知識的獲得對於開發治療發育障礙的新療法是必要的，也有助於理解可能在生命早期產生的成人疾病，將為基礎和應用開闢新的機會。

參考資料

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