前沿：高效廣譜試驗疫苗帶來抗艾新希望

廣譜中和抗體保護艾滋病病毒感染示意圖，圖片來源cell.com

撰文 | 湯 波（生物化學與分子生物學博士）

責編 | 葉水送

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

據世界衛生組織數據，目前全球艾滋病攜帶者約有3670萬人，每年新增感染者約200萬人，死亡病例累計超過3500萬人，艾滋病疫苗是防治艾滋病的主要希望。

儘管近年HIV病毒攜帶者增長速度有所減緩，但基數仍舊龐大，圖片來自WHO

然而歷經30年的研發，卻沒有一例艾滋病疫苗獲准上市，主要原因是這些候選疫苗不能快速有效誘導機體產生廣譜中和抗體，以應對變化莫測的艾滋病病毒突變株的攻擊。

三特異抗體，抗體藍色、粉色以及綠色區域分別同病毒不同的關鍵部位結合，圖片來自nih.gov

美研究人員開發出一種新型抗艾廣譜中和抗體，圖片來自sciencemag.org

9月20日，美國《科學》雜誌在線刊登了一項創新研究，美國研究人員開發出一種新型艾滋病廣譜中和抗體，可對抗至少200種艾滋病病毒突變株，更主要的是，該抗體對獼猴的保護率可達100%，有望開發成防治艾滋病的新葯。廣譜中和抗體正從艾滋病防治研究的配角，變成艾滋病防治的新希望。

賽諾菲首席科學官、這項研究的通訊作者之一Gary Nabel，Nabel此前也在NIAID任職，圖片來自sciencemag.org

這項研究由美國賽諾菲公司、美國國立過敏與傳染病研究所（NIAID）等機構合作完成，研究人員對之前從艾滋病感染者體內分離的多種艾滋病廣譜中和抗體進行了評估，篩選出三種廣譜中和抗體VRC01、PGDM1400和10E8v4，它們分別識別不同的艾滋病病毒特異表面抗原，研究人員將這三種中和抗體的抗原結合部位拼接在一個抗體分子上，形成三特異抗體，發現這一新型抗體可中和208種艾滋病病毒中的204種，而且其中和廣譜性顯著優於上述單一抗體或其它組合。

為了驗證體內保護效果，研究人員用這一新型抗體開展了獼猴體內攻毒試驗，由於人類艾滋病病毒不能感染獼猴，研究人員選用了與人類艾滋病病毒同源的易感獼猴艾滋病病毒株，先將上述抗體注射到獼猴體內，5天後用獼猴艾滋病病毒感染這些獼猴，結果試驗組的8隻獼猴均沒有感染，即該新型抗體對獼猴的保護率可達100%，而VRC01和PGDM1400單個抗體的保護率則只有62%和75%。

美國NIAID主任Anthony Fauci，他是HIV/AIDS研究領域舉足輕重的人物，圖片來自washingtonblade.com

NIAID主任安東尼·福西（Anthony Fauci）表示: 抗體結合在HIV病毒的不同位點，是抗體防禦、治療HIV病毒的最有效方式。這種單一抗體結合到HIV病毒三個獨特位點的概念，無疑會激起研究人員的興趣。

研究人員認為這一新型艾滋病廣譜中和抗體有望發展成新一代艾滋病防治藥物，計劃2018年開展臨床試驗，以驗證該新型抗體分子能否在人體內起到有效的保護。

其實，VRC01和PGDM1400這兩種廣譜中和抗體早已處於臨床試驗之中。其中VRC01由美國國家過敏與傳染病研究所開發，從一名未進行治療存活15年的艾滋病感染者體內分離得到的，主要識別I型艾滋病病毒的CD4表面抗原，據2015年10月發表在《臨床與實驗免疫學》雜誌上臨床I期試驗顯示，研究人員對28位健康志願者注射了不同劑量的VRC01，不管是低劑量組還是高劑量組，都沒有在志願者體內觀察到嚴重的副作用，表明VRC01具有很好的耐受性。

2016年11月，《英格蘭醫學雜誌》報道稱，在沒有抗病毒治療的情況下，艾滋病病毒攜帶者血清中艾滋病病毒一般會在2周內反彈，而注射VRC01後，反彈時間可以延遲到4周以後，說明VRC01對病毒起到一定抑制作用，不過到第八周，試驗組與對照組就沒有臨床意義的顯著差異。研究人員認為這可能是樣本數量太少的原因，因此計劃開展更大規模的臨床試驗，以及進一步研究VRC01與其它廣譜中和抗體聯合給葯的效果。多項評估VRC01有效性的臨床II期試驗已於2016年上半年相繼啟動，其中一項計劃招募2700名男性志願者，預計2020年7月完成。

抗體PGDM1400則是非盈利組織國際艾滋病疫苗促進會主導開發，主要識別艾滋病病毒表面糖蛋白上的一個特殊位點V1V2，這一位點是艾滋病病毒功能實現的關鍵，一旦PGDM1400結合上這一位點，即可使得病毒喪失功能。

據哈佛大學鮑里斯·朱葛等人今年9月6日發表在《科學·轉換醫學》雜誌上的研究論文，當PGDM1400的注射劑量達到0.4毫克/公斤時，即可對獼猴起到完全保護。PGDM1400和另一個艾滋病廣譜中和抗體PGT121的臨床試驗I期也已於2017年7月啟動，計劃招募60個志願者，主要考察PGDM1400單獨給葯以及與PGT121聯合給葯的安全性，預計2019年7月完成。

艾滋病病毒中和抗體識別位點，圖片來源bNAber

除了VRC01和PGDM1400，還有多種廣譜中和抗體已進入臨床試驗，其中臨床進展最快的當屬與VRC01靶點相同的3BNC117，這一廣譜中和抗體也是從一名艾滋病感染者體內分離出來的，該攜帶者沒有經過抗病毒治療，體內艾滋病RNA卻一直維持在低水平，科學家們推測可能是3BNC117等廣譜中和抗體在起作用。

在一項2015年完成的臨床I期試驗中，研究人員招募了12位健康的志願者以及17位艾滋病感染者，用不同劑量的3BNC117對這些志願者進行靜脈注射，結果顯示該抗體具有良好的耐受性，而且高劑量3BNC117具有一定抑制艾滋病病毒的效果。目前，兩項3BNC117與另一種抗腫瘤化學藥物羅米地辛（Romidepsin）聯合用藥的臨床試驗II期研究已分別於2016年12月和今年1月啟動，預計到2018年12月和2019年8月結束，共計劃招募90人，主要考察3BNC117和Romidepsin聯合用藥對正在接受抗病毒治療的艾滋病感染者是否有治療效果。

迄今為止，上百種廣譜中和抗體已被科學家們從艾滋病感染者體內分離出來，從中找到一些新的組合，極有可能成為人類戰勝艾滋病病毒的新武器。

參考文獻

1. Liang Xu et al. Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques. Science, Published online:20 Sep 2017, doi:10.1126/science.aan8630.

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製版編輯：常春藤丨

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