美國批准了首個白血病基因療法，但一切只是開始

一方面是不會輕言失敗，另一方面也不會輕言勝利或忽略困難，這才是對待基因療法的正確態度。

冰川思想庫特約撰稿張田勘

最近國內各種媒體和網站發布了標題幾乎一樣的消息：美國批准首個基因療法。

主要內容是，美國食品和藥物管理局（FDA）於8月30日發表聲明，瑞士諾華公司的新基因療法已獲得批准，用於治療25歲以下的複發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。

「首個批准」已經有很多

如果認真調研一下，就會比較清楚，所謂的美國批准首個基因療法並非首個，而是早就批准了很多基因療法。

基因療法起源於20世紀50年代，在90年代有了突破性進展。

基因療法是利用基因工程技術將正常基因引入患者細胞內，以糾正致病基因的缺陷而根治疾病，包括遺傳病和一般疾病。對致病基因的糾正既可以是原位修復有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因轉入細胞基因組的某一部位，以替代缺陷基因來發揮作用。

因此，基因療法有多種做法，如：

基因矯正，即糾正致病基因中的異常鹼基，保留正常部分；

基因置換，正常基因通過同源重組技術，原位替換致病基因，使細胞內的DNA完全恢復正常狀態；

基因增補，把正常基因導入體細胞，通過基因的非定點整合使其表達，以補償缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增強，但致病基因本身並未除去；

基因失活，將特定的反義核酸（反義RNA、反義DNA）和核酸酶導入細胞，在轉錄和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達，實現治療的目的；

免疫基因療法，把產生抗病毒或腫瘤免疫力的對應與抗原決定簇基因導入機體細胞，以達到治療目的，如細胞因子基因的導入和表達等。

被確診患急性淋巴細胞血癌的女嬰

基因療法的靶細胞有體細胞和生殖細胞，由於生殖細胞的特殊性，今天的基因療法的靶細胞只限於體細胞。

所謂「美國批准首個基因療法」當然是一個不太嚴謹的說法，因為臨床中的不同領域和學科都在嘗試基因療法。因此，各領域都有無數的基因療法臨床試驗，也同樣是獲得了FDA的批准，而且FDA不只是批准臨床治療試驗，而是早就批准了很多基因療法。

2014年4月，FDA授予美國聖地亞哥Celladon醫藥公司的心衰基因療法MYDICAR為「突破性療法」，也即批准了這一基因療法。

2015年10月和12月，安進公司的溶瘤病毒藥物T-Vec分別在美國和歐洲獲得批准上市，是基於單純皰疹病毒（HSV-1）載體的黑色素瘤的基因療法，成為第一個被批准的非單基因遺傳疾病（多基因遺傳病）的基因療法。

2016年10月，FDA也批准了星火醫療公司（SPARK THERAPEUTICS）治療先天性黑蒙病的基因療法……

FDA在美國有極大的影響，有「美國人健康守護神」之稱

不止是美國，歐盟也批准了一些基因療法。例如，2012年，歐盟批准了首個基因療法，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏症，這是一種罕見但極為痛苦的遺傳疾病。

上述所有基因療法在被媒體報道時無不冠以「首次批准」，其實，都需要加一個限定範圍，即心血管病、黑素瘤（皮膚癌）、眼盲等的首個批准的基因療法。

至於這次的首個基因療法，應當定義為治療白血病（血癌）首個批准的基因療法。

為什麼要批准白血病的基因療法

瑞士諾華公司的新療法被FDA批准，是基於他們的一項臨床研究。

該研究採用的是近年來發展迅速的一種嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，先從患者自身採集免疫T細胞，然後重新編程T細胞，使T細胞含有嵌合抗原受體，能識別並攻擊癌細胞，再把這種有識別和攻擊能力的T細胞重新注入患者體內用於治療。

比喻地說，這就是一種打擊癌症的經過基因改造的精確制導藥物炸彈。

對63名患者的臨床試驗結果顯示，83%的患者在接受新方法治療3個月後，病情得到緩解。患者接受治療1年後的複發率為64%，存活率為79%。

瑞士諾華公司在評價這種療法時稱，這是一個「歷史性動作」，將「迎來治療癌症和其他危及生命的重病的新方式」。還有一些媒體的報道是，這種基因療法意味著癌症已經不是不治之症了，開啟了基因治療新篇章等等。

瑞士諾華也是全球最具創新能力的醫藥保健公司之一

嚴格地講，這次試驗結果也還存在很多不足。首先是參與者的例數不多，在統計學意義的結果並不明顯；沒有明確說明是臨床幾期試驗；患者只是病情有緩解，不是治癒；甚至大部分病人（64%）治療一年後還會複發，療效並不好。這些情況都說明，這種療法其實並不怎麼突出。

不過，為何FDA為何要批准，而且股市聞風起舞，美股生物科技股隨之漲超2%？

有比較才有鑒別，首先，需要橫向比較基因療法和癌症的一些常規療法，如化療、手術、放療等的效果。急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種起源於淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤，主要發生於兒童，目前臨床上最常用的常規治療是聯合使用藥物化療。

例如，在白血病細胞還沒產生耐藥性前，用化療的方法可以最大限度地快速殺傷白血病細胞，恢復骨髓正常造血功能，主要採用VDLP方案：長春新鹼（VCR）、柔紅霉素（DNR）、門冬醯胺酶（LAA）、潑尼松（Prednisone）。臨床結果顯示，這一治療方案1-2療程後的完全緩解率達66%~94%。

總體而言，目前的聯合用藥化療，兒童ALL治療效果較好，5年生存率達80%；成人ALL初期治療完全緩解率可達70%以上，約30%左右患者有望治癒。

諾華公司的基因療法即便以存活率（79%）而言，也還沒有達到聯合化療的存活率（80%），但是，如果看到這種療法是針對複發難治型B細胞急性淋巴細胞白血病，而且83%的患者治療3個月後病情緩解。

同時這種基因療法是首次利用重組人類自己的細胞來治療白血病獲得療效，這是基因療法的一個重要進展，雖然在醫療和科技範圍是一小步，但在基因療法領域則是前進了一大步。

從歷史比較來看基因療法

更重要的突破是從基因療法的歷史比較得出的。

幾個簡單的里程碑可以說明問題。

歷史上最早的取得治療效果的基因療法是1990年美國國立衛生研究院（NIH）的威廉·弗倫奇·安德森（William French Anderson）團隊針對重症聯合免疫缺陷病（SCID）的基因療法。

4歲女孩阿莎提·德席爾瓦（Ashanti DeSilva）患有重症聯合免疫缺陷病。安德森團隊從德席爾瓦體內抽取出白細胞，在體外利用逆轉錄病毒載體把能夠正確編碼腺苷脫氨酶的ada基因插入女孩的白細胞基因組中，再將這些基因工程改造後的白細胞輸入女孩體內。

結果證明，德席爾瓦體內的白細胞可以正確地合成腺苷脫氨酶。

然而，這只是個案，而且德席爾瓦至今仍需要經常性地接受類似療法，以確保和維持療效，並且必須定期注射長效腺苷脫氨酶蛋白。

患有重症聯合免疫缺陷病的4歲女孩阿莎提·德席爾瓦

顯然，這一基因療法案例並非根治，也不代表全面成功，只是在特定條件下有效。儘管如此，這也是基因療法的一個極其重要的里程碑。

隨後基因療法試驗如雨後春筍在世界各國展開。但是，1999年9月13日，18歲的美國男孩傑斯·蓋爾辛格（Jesse Gelsinger）因患鳥氨酸轉羧酶缺乏症在美國賓夕法尼亞大學接受基因療法治療，在注射腺病毒載體4天後因多器官衰竭死亡。事後調查發現，蓋爾辛格可能死於免疫系統對腺病毒載體的過度反應。

這又跟基因療法的方式有關。鳥氨酸轉羧酶是一種消化酶，研究人員還是使用腺病毒來傳遞基因，他們把製造該消化酶的基因裝進了被「騰空」的腺病毒里，把約1萬億個攜帶治療基因的腺病毒直接注入蓋爾辛格的肝臟。雖然病毒按原計劃都進入了肝臟，但同時也感染了大量巨噬細胞。

這些體型巨大的樹突狀細胞執行著免疫哨兵的功能，遊盪在人體內的各個地方。隨後，被病毒感染的巨噬細胞向機體發出異物入侵的信號，免疫系統隨即全面反應，開始消滅所有被感染的細胞。

這一過度的免疫反應最終摧毀了蓋爾辛格的身體。

18歲男孩傑斯·蓋爾辛格在注射腺病毒載體後因多器官衰竭死亡

蓋爾辛格去世後不久，還有20名兒童參與了一項針對X-連鎖重度複合免疫缺陷（SCID-X1）的基因療法，然而其中5例受試者患上了白血病，1例因此死亡。

原因在於，基因傳遞工具是逆轉錄病毒，後者能直接將治療基因插入宿主細胞的DNA。但是，這些治療基因在進入患者的基因組後，在具體整合位置時具有一定的隨意性。有時，這些插入的治療基因有時會插入原癌基因，後者在某些情況下能引發癌症，所以有5例受試者患了白血病。

此後，FDA暫停批准所有基因療法試驗，該療法陷入低谷。如果說教訓讓人獲得經驗和知識的話，蓋爾辛格和20名兒童參與基因療法有5人患白血病也應該算是基因療法的一個里程碑。

基因療法再次上路

經過幾年的沉寂，FDA權衡基因療法的利弊得失後，認為基因治療的臨床試驗利遠大於弊，因此，在2003年4月重新允許基因療法臨床試驗。

此後的2006年基因療法就獲得突破性進展。美國癌症研究所（NCI）對17名患有重症皮膚癌——黑色素瘤的病人實施基因療法，也是提取病人的T細胞，進行基因改造，再輸回病人體內，以定向攻擊黑素瘤。結果有兩名患者的腫瘤消失。

儘管治癒率只有11.7%（17名病人中15人死亡），但還是被視為基因療法治療腫瘤的一個里程碑。

美國癌症研究院

今天，瑞士諾華公司的基因療法臨床試驗不僅人數較多，而且對大部分人都有效，這相比於過去的基因療法是一個更為顯著進步。但是，更需要冷靜的是，瑞士諾華公司的基因療法或許會有反覆。

2014年4月，FDA批准Celladon醫藥公司實施心衰基因療法MYDICAR，一年後的2015年4月，該公司又宣布MYDICAR在二期臨床研究（CUPID2）中徹底失敗，錯過試驗一級和二級終點（試驗一級終點為心衰誘發住院事件，二級終點為全因死亡、心臟移植、和體外循環支持治療事件）。隨後該公司的股價暴跌，市值蒸發逾80%之多。

基因療法儘管充滿希望，但也有伴隨巨大風險。未來，基因療法需要在三個方面進行改善和探索，才有可能獲得更大成功，並進入常規治療。

首先是要解決基因載體的局限性。基因療法上述種種導致人死亡的悲劇在於依賴病毒導入治療性基因，為避免這樣的副作用，需要對已有載體進行優化改造，使其更為安全。

同時，需要開發更加多樣化的病毒和非病毒載體，而且需要解決治療基因的可持續性和可調控性表達，並且防止基因輸送時的錯誤和治療時的脫靶。

此外，基因療法要應對疾病的多樣性和複雜性。目前被FDA等醫療管理機構批准的基因療法大多是針對病因單一、疾病病理相對較清楚的單基因遺傳病。例如，目前在癌症免疫細胞治療中備受關注的CAR-T療法和在臨床試驗中效果良好的針對眼遺傳病和脊髓萎縮症的基因療法都屬於這一類。

基因療法須針對患者進行個性化治療

而且，現有的基因療法正如瑞士諾華公司治療白血病的基因療法一樣，也是效果有限。

已經批准的針對黑色素瘤的基因療法只對16%的患者有作用。對於多基因疾病，如實體腫瘤、心臟病、代謝疾病、神經退行性疾病等，情況更為複雜，是否能設計出有針對性的基因治療方案和選擇適合的基因載體，都還是一個未知數。

最後是，基因療法也要針對患者進行個性化治療，這是今天精準醫療時代所有治療方法都必須遵循的一個原則。

個性化治療是指，儘管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、組織器官損傷、治療敏感性、對不良反應的耐受力可能千差萬別。例如，上述蓋爾辛格死於對腺病毒的免疫反應，但其他的參與者沒有發生。

顯然，這不僅是基因療法，也是其他療法一個更難解決的問題，因為個體性很難事先通過動物模擬試驗來獲得認知，需要具體的臨床實踐來探索，這就可能造成更多的因個體差異而產生的副作用和失敗，也意味著基因療法充滿不確定性。

儘管如此，人類的探索還將繼續。一方面是不會輕言失敗，另一方面也不會輕言勝利或忽略困難，這才是對待基因療法的正確態度。

參考文獻：

1.美國批准首個基因療法，2017-09-01，新華網

http://news.163.com/17/0901/10/CT8751NI00018AOP.html

2.Spark Therapeutics 夜盲症藥物SPK-RPE65獲FDA批准，2014-11-14，藥品資訊網

http://www.chemdrug.com/news/231/9/40512.html

3.FDA首次給予基因療法「突破性療法」認定，2014年04月14日搜狐財經http://business.sohu.com/20140414/n398211011.shtml

5.Celladon to cut jobs as gene therapy fails key trial; stock plunges，Reuters，Apr. 27, 2015

（實習編輯 劉璐）

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