樂伐替尼治療肝癌患者

白晶，解放軍306醫院，品牌辦，轉發

2017 年 6 月 4 日，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，衛材公司公布了樂伐替尼（lenvatinib）一線治療手術不可切除的肝細胞肝癌（uHCC）隨機、開放、非劣效 III 期臨床試驗（REFLECT 研究）的結果。

數據顯示，樂伐替尼一線治療 uHCC，在 OS 方面非劣效於索拉非尼（sorafenib），達到了主要研究終點；在次要研究終點方面 PFS、TTP 和 ORR 顯著優於索拉非尼。 樂伐替尼 REFLECT 研究巨大的成功或將改變近十年來肝癌藥物治療現狀。

肝癌為「癌中之王」，治療手段有限渴望新突破

肝癌因其高發、常見、難治、預後差的特點，被稱為「癌中之王」。肝癌嚴重威脅著中國人的生命健康。據統計，全球每年新發肝癌約 81 萬例，其中中國患者就達到 46 萬，換言之，中國的肝癌發病率超過全球 55%，死亡人數也佔到全球的一半以上。

在龐大的肝癌患者群體中，晚期肝癌是肝癌治療難點中的難點，尤其是中國的晚期肝癌患者生存期僅有 3～4 個月，短於歐美國家。同時，因為肝癌的高度異質性，中國與歐美國家肝癌患者在病因、分子生物學行為、流行病學特徵、臨床表現和分期、以及治療策略等方面都存在顯著不同，這些特點決定了中國學者對晚期肝癌的研究始終保持了高度關注。

2007 年，抗血管生成的分子靶向藥物索拉非尼的問世，是晚期肝癌治療的巨大進步，開啟了肝癌分子靶向治療的大門，也極大鼓舞了研究者和製藥企業對肝癌靶向治療的研發熱情。遺憾的是，十年來，儘管有很多小分子或大分子靶向藥物在 I、II 期臨床試驗中顯示出很好的苗頭，但 III 期臨床試驗全都遭遇慘敗。迄今為止，晚期肝癌一線靶向治療藥物仍然只有索拉非尼。

樂伐替尼一線治療 uHCC III 期臨床試驗取得成功

ASCO 2017 發布的樂伐替尼 III 期臨床試驗 REFLECT 研究引起廣泛關注。這是 10 年來第一個獲得成功的研究，預示著肝癌的靶向治療將出現新的格局、新的局面。

樂伐替尼是血管內皮生長因子受體 1-3、纖維母細胞生長因子受體 1-4、血小板衍生生長因子受體α、RET 和 KIT 的抑製劑。其 III 期臨床研究 REFLECT 是一項全球多中心隨機對照臨床研究。該研究是一項與索拉非尼頭對頭比較的非劣效試驗，入組 uHCC 患者 954 例，其中中國（含大陸、台灣省、香港特區）患者近 300 例。

結果顯示，在主要終點方面，樂伐替尼組 OS 較索拉非尼組有延長趨勢（mOS：13.6 個月 vs. 12.3 個月，但尚未達到統計學差異）；在次要終點方面，樂伐替尼組的中位無進展生存時間（mPFS：7.4 個月 vs. 3.7 個月）、中位疾病進展時間（mTTP：8.9 個月 vs. 3.7 個月）、客觀有效率（ORR: 24% vs. 9%）則顯著優於索拉非尼組。

REFLECT 研究獲得了陽性結果，這些數據提示樂伐替尼一線治療晚期肝癌不亞於索拉非尼，且在 PFS、TTP、ORR 這些指標上存在明顯的優越性。

樂伐替尼的成功不是偶然的，吸取了過去的許多經驗教訓，在藥物設計方面，樂伐替尼與索拉非尼都是抗血管生成劑，但樂伐替尼作用的靶點更集中、抑制作用更強；在試驗的設計、管理、執行以及試驗方案的把控方面，樂伐替尼 REFLECT 試驗做得非常好，這也是它能取得成功的一個重要依據。

樂伐替尼 III 期臨床研究納入樣本 954 例，該研究的成功對於亞洲尤其是中國肝癌患者意義重大。前面已經介紹過，中國晚期肝癌的生存期較歐美國家更短，且此前唯一的靶向藥物索拉非尼的臨床研究顯示，其對 HBV 相關肝癌的療效不佳，而在中國，因 HBV 感染引起的肝癌佔總病例的 90% 以上，因此，中國晚期肝癌患者面臨的臨床挑戰更為嚴峻。

可喜的是，在樂伐替尼 III 期臨床研究中，我們看到其對中國肝癌患者、HBV 相關肝癌的有效性明顯優於索拉非尼，提示樂伐替尼特別適合中國肝癌患者。該研究中亞洲患者的亞組分析數據將在今年 9 月底的 CSCO 年會上公布。

該項研究的成功將推動樂伐替尼上市申請被 FDA 和 CFDA 快速審批，同時，國際肝癌診療規範、共識、指南也會很快納入樂伐替尼。他說到：「我們非常期待國家葯監部門能考慮到中國的國情，加快加速批准樂伐替尼上市，我預期它很快會改變我們的臨床實踐，我們也在等待它的上市，應用到中國病人身上！」

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