第二期Cell周報-Cell揭示結婚越早，後代所患遺傳病越高的機制

iNature：Pourquie′研究組證明了YAP和Notch信號在體節形成過程中聯合控制集群細胞的振蕩作用；Tabas課題組闡述了死亡細胞迅速由吞噬細胞清除以避免炎症和壞死的具體機制；Chevrier研究組揭示組織定位的記憶T細胞建立多器官網交流的網路，從而阻止病毒顆粒從一個組織擴散到另一個組織；Li研究組表明定位在脂肪組織的巨噬細胞利用exosomes調節系統性胰島素應答；Cole研究組揭示結婚越早，後代所患遺傳病（尤其是唐氏綜合征）越高的機制。

（1）

概括：YAP和Notch信號在體節形成過程中聯合控制集群細胞的振蕩作用。

脊椎動物體軸的周期性分節而成為體節，再之後成為vertebrae，依賴於在 presomitic mesoderm (PSM) 中信號通路的節律性活動的遺傳振蕩器作用（時鐘分割效應）。為了了解振蕩是單個細胞的固有特性還是代表群體水平的現象，我們建立了細胞水平穩定振蕩的培養條件。該系統用於證明振蕩是PSM細胞的集體性質，可以通過涉及Yap和Notch信號的動力學定律感測信號在體外主動觸發。操縱Yap依賴的機械線索足以將體外離散的PSM細胞從靜止狀態切換到振蕩狀態，這使人想起其他系統的興奮性。我們的工作在一起說明了，分割時鐘作為一個興奮系統，引入更廣泛的模式來研究脊椎動物形態發生中的這種動態。

亮點：

體外系統支持穩定的時鐘分段化振蕩作用；

細胞密度效應控制體外振蕩的發生；

Yap依賴機械信號作為控制振蕩參數；

分段時鐘作用具有可興奮系統的特性。

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31001-2

（2）

概括：死亡細胞迅速由吞噬細胞清除以避免炎症和壞死。

通過巨噬細胞清除凋亡細胞（AC）可以預防凋亡後壞死並抑制炎症。細胞efferocytosis作用缺陷將會引起重要疾病，包括動脈粥樣硬化。為了有效的efferocytosis作用，吞噬細胞必須能夠內化多個凋亡細胞（AC）。我們在這裡顯示，巨噬細胞攝取多種AC需要動力蛋白相關的蛋白1（Drp1）介導的線粒體分裂作用，這是由AC攝取引發的。當線粒體分裂作用喪失時，AC誘導的胞質鈣增加由於線粒體鈣螯合作用而被鈍化，鈣依賴性吞噬體形成受損當再次遇到AC時。這些缺陷可以通過使線粒單淡鈣通道（MCU）沉默來糾正。缺乏myeloid Drp1的小鼠表明缺乏efferocytosis作用。因此，響應於AC攝取的線粒體分裂作用，是使巨噬細胞清除多個AC，並避免體內有缺陷的淋巴細胞增多的病理結果的關鍵過程。

亮點：

持續的efferocytosis作用需要DRP1介導的線粒體分裂作用；

線粒體分裂允許ER的Ca2+釋放到細胞質中；

Ca 2+介導的囊泡運輸確保了第二次凋亡細胞的吞噬作用；

缺乏髓性的DRP1小鼠具有缺陷的efferocytosis作用及出現相應的病理後遺症。

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30999-6

（3）

概括：組織定位的記憶T細胞建立多器官網交流的網路，從而阻止病毒顆粒

從一個組織擴散到另一個組織。

免疫學的一個基本挑戰是在整個生物體尺度下，怎麼闡述免疫應答的原理。在這裡，使用了可以相互比較的感染模型，在生物體尺度上，我們觀察到器官內及器官間的免疫信號擴散，獲得了免疫過程中動態的圖譜。我們發現器官內的倆種機制，是通過可溶性和細胞內的因子介導的保護性免疫作用。首先，分析來自整個組織中的配體 - 受體連接效應顯示，1型干擾素觸發全身抗病毒狀態，保護宿主皮膚接種小時內後免於病毒的感染。其次，結合parabiosis，單細胞分析和基因敲除，我們發現多器官組織定居的記憶T細胞在功能上適應環境，以阻止整個機體的病毒呈現網路傳播的模式。這些結果對通過疫苗接種的組織定位的記憶T細胞具有重要的應用。

亮點：

在整個生物體尺度下，實時追蹤免疫接種疫苗和病毒感染免疫應答作用；

1型干擾素數小時內進行全身抗病毒保護狀態；

組織定位的記憶T細胞建立多器官網交流的網路，從而阻止病毒顆粒

從一個組織擴散到另一個組織；

局部適應由記憶性T細胞在宿主組織重新定位靶向過程。

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30949-2

（4）

概括：定位在脂肪組織的巨噬細胞利用exosomes調節系統性胰島素應答。

miRNA是可被包裝成外泌體從細胞分泌的調節分子。在這裡，我們表明，在肥胖小鼠中的脂肪組織中的巨噬細胞（ATM）分泌miRNA包含外泌（Exos ） ，當把Exos注射到瘦型小鼠時，會引起瘦型小鼠葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。相反地，當把瘦型小鼠的Exos注射到肥胖小鼠時，會引起肥胖小鼠的鼠葡萄糖耐受和胰島素敏感性增加。miR-155是迄今為止在肥胖ATM過表達miRNA分子之一，早期的研究已經表明，PPARγ蛋白是miR-155的靶標。同對照組相比，我們的研究結果表明了miR-155 KO的動物呈現胰島素和葡萄糖耐受是敏感的，但葡萄糖是耐受型的。此外，miR-155缺失的小鼠通過移植野生型小鼠的骨髓，將會減輕這種表型。總之，這些研究表明，ATM分泌含有miRNA的外泌體。這些miRNA被轉移到胰島素靶細胞，通過胰腺或者是內分泌作用調節細胞內的胰島素應答作用，進而影響胰島素的敏感程度及葡萄糖在體內的穩態。

亮點：

脂肪組織中的巨噬細胞分泌的外泌體miRNA轉移到胰島素靶細胞；

用肥胖的ATM外泌體來處理瘦小鼠將引起胰島素抵抗效應；

用瘦的ATM外泌體來處理肥胖小鼠將提高胰島素耐受效應；

肥胖小鼠的ATM外泌體含有miR-155，這可以導致胰島素抵抗。

（5）

概括：在少年期的男性/雄鼠中，有效的減數分裂交叉重組發生率較低歸因於優先利用結構選擇性的核酸酶途徑及另外的重組非交叉途徑。

在減數分裂中，染色體分離需要交叉（CO）重組，每個同源配對至少需要一個CO。我們很難觀察到年輕雄性小鼠的CO作用。通過使用細胞學監測全基因組重組和使用分子實驗測定在熱點重組實驗，我們顯示少年期的小鼠精母細胞相對於成年小鼠具有較少的CO。在缺乏MLH3的情況下分析重組提供了證據，可以更好地利用涉及結構選擇性核酸酶和替代複合物的途徑。我們表明由於這些替代修復途徑的不適當活動，某些特定CO位點在年輕的小鼠中無法有效成熟，導致染色體錯誤分離。我們在少年期的人精母細胞中也發現較低的MutLγ Focus密度，這表明較弱的CO成熟效率可能解釋了為什麼越年輕的男性所生的孩子患有唐氏綜合症的風險較高。

亮點：

少年期的小鼠精母細胞具有較少的交叉和更多的有絲分裂染色體；

少年期的小鼠精母細胞具有更多地使用替代性DNA修復途徑；

少年期的小鼠精母細胞中MutLg Focus密度降低；

少年期的小鼠精母細胞可能遭受交叉成熟效率低下。

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31000-0

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！