2010-2017年FDA批准的前體藥物盤點
A simplified representative illustration of the prodrug concept
前體藥物簡介
前體藥物(prodrug)，也稱前葯、藥物前體、前驅藥物等，是指藥物經過化學結構修飾後得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。1958年，Albert在英國自然雜誌上發表文章提出了前體藥物的概念，目前已經在神經系統藥物、抗腫瘤系統藥物和抗病毒藥物有著很大的作用。
前葯的特徵一般包括三個方面：
前葯應無活性或活性低於原葯。
原葯與載體一般以共價鍵連接，但到體內可裂變形成原葯，此過程可以是簡單的酸、鹼水解過程或酶促轉化過程。
一般希望前葯在體內產生原葯的速率應是快速的，以保障原葯在靶位有足夠的藥物濃度；但當修飾原葯的目的是為了延長作用時間時，則可設計代謝速度緩慢的前葯。
另外前葯可以根據性質不同可以分為大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前葯；另一類是生物前體藥物。
A schematic classification of some objectives in prodrug research, classified by objectives related to pharmaceutical (PH), pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) phases
前葯開發的目的主要在於提高藥物生物利用度、增加藥物穩定性、減小毒副作用、促使藥物長效化等。隨著科技的不斷發展，前葯設計在新葯研究中越來越受到人們的重視。在2010-2014的五年間，FDA總計批准了127種小分子藥物，這其中13種可歸類於前體藥物，佔比高達10.2%。而在2015年FDA批准的45種新葯中，32種小分子藥物中有7種可明確歸類於前體藥物，佔比超過20%。如果我們把視野再向前推進，在2008年度，FDA批准了8種前體藥物，在當年獲批的小分子藥物中佔比高達33%。前體藥物的迅猛發展勢頭在2016年有所放緩，但在2017年2月，用於治療類癌綜合征的前體藥物telotristat etiprate獲得FDA批准上市。據估計，目前全有越有10%的藥物可被歸類為前體藥物。本文即對2010-2017年間FDA批准上市的前體藥物做一簡要盤點。
Conversion of isavuconazonium to isavuconazole and an inactive cyclic by-product
Isavuconazonium sulfate
2015年3月6日，美國FDA宣布Cresemba用於治療侵襲性麴黴菌病和侵襲性毛黴菌病成人患者。麴黴菌病是由麴黴屬和毛黴菌病所致一種真菌感染，常發生於免疫系統較弱的人群，是一種罕見但非常嚴重的真菌感染疾病。Isavuconazonium sulfate是二代三唑類藥物isavuconazole的水溶性前體藥物，也是第一款專門用於成人侵襲性麴黴病和侵襲性毛黴菌病的抗真菌藥物。由於眾多疏水性基團的存在，isavuconazole分子水溶性較差，從而嚴重阻礙了靜脈注射製劑的研發。經過多輪分子改造後獲得的化合物，可在不同物種的血液中快速轉變成為活性成分isavuconazole，在大鼠、猴子及人體中半衰期少於1分鐘，並且無任何中間體殘留。該前體藥物展現出非常優異的水溶性(超過100mg/ml)以及在廣泛pH環境下的高度穩定性(pH 1-4水溶液中，7小時後前體藥物留存量大於99%)，這些都是胃腸外用藥的必要條件。在進一步的口服方式給葯的臨床前研究中，該化合物在大鼠及猴中的生物利用度分別為62%及87%。
前體藥物isavuconazonium sulfate目前有口服膠囊及凍乾粉末兩種形式，後者可復溶於水中每天一次靜脈注射給葯。口服給葯後，在血漿中檢測不到顯著的前葯或非活性裂解產物的存在，表明該藥物在進入快速血液循環前已在腸道和/或肝臟以及血漿中發生了快速轉化。Isavuconazonium通常在給葯2-3小時候達到isavuconazole成分的最高血漿濃度。靜脈注射後，isavuconazonium迅速被血漿酯酶如丁醯膽鹼酯酶等完全水解為活性成分及非活性環化副產物(BAL8728)。在1小時的靜脈注射結束後0.25小時，血漿中已不能檢測到前體藥物的存在。AUC分析中，前體藥物及非活性反應成分的暴露量分別小於活性成分isavuconazole的1%及1.3%。該藥物的口服形式於靜脈注射劑型具有生物等效性。口服該前體藥物後，isavuconazole的絕對生物利用度為98%。除此之外，isavuconazole的血漿濃度個體間差異較小。
Hydrolysis of sacubitril to its active form sacubitrilat
Sacubitril
2015年7月7日，FDA批准上市諾華有史以來最振奮人心的抗心衰藥物Sacubitril / Valsartan(沙庫必曲/纈沙坦)，商品名Entresto(以前叫LCZ696)，比PDUFA日期提前6周。Entresto是血管緊張素II抑製劑纈沙坦和腦啡肽酶抑製劑AHU-377的復方組合。FDA批准了三個劑量(24/26，49/51，97/103毫克)，標籤為降低慢性心衰病人心臟病死亡和因心衰住院風險。鑒於心衰是成人最重要死亡原因之一以及幾乎沒有和Entresto競爭的同類產品，專家普遍看好該產品，峰值銷售估計可達50-100億美元。Entresto是20年來第一個適用範圍廣泛的慢性心衰藥物(10年前曾上市僅適用於黑人的肼屈嗪+硝酸異山梨酯復方組合)。在一個名為PARADIGM-HF、有8442人參與的三期臨床實驗中，跟蹤27個月發現Entresto比標準療法ACE抑製劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto幾乎在所有終點超過依那普利，在所有亞組表現均衡，因此該實驗被提前終止，Entresto獲得突破性藥物地位。
Hydrolysis of uridine triacetate to its active form uridine
Uridine triacetate
2015年9月4日，美國FDA通過優先審批途徑批准了Wellstat公司的新分子實體藥物Xuriden(尿苷三乙酸酯)，用於超級罕見病(ultra-orphan indication)遺傳性乳清酸尿症的治療。令人難以置信的是，Xuriden(尿苷三乙酸酯)的臨床研究僅納入了4例患者。遺傳性乳清酸尿症(hereditary orotic aciduria，HOA)為一種超級罕見病，目前全球僅有20例患者。遺傳性乳清酸尿症是一種遺傳性疾病，由編碼尿苷-5 -單磷酸合成酶的基因出現缺陷所致。這種基因缺陷將導致機體不能正常合成尿苷，而尿苷是RNA合成的一個必要的成分。尿苷不足會引起核酸和輔酶生成不足，生長遲緩，干擾紅細胞正常生成等。遺傳性乳清酸尿症臨床表現為尿中出現乳清酸，出現血液系統疾病如貧血、白血球減少症和嗜中性白血球減少症等。
Xuriden(尿苷三乙酸酯)是尿苷的醯化物，機體對尿苷三乙酸酯的吸收要顯著優於尿苷。鑒於遺傳性乳清酸尿症在全球內的發病率極低，因此Xuriden(尿苷三乙酸酯)的臨床研究僅納入了4例遺傳性乳清酸尿症患者，患者年齡為3-19歲，其中3例患者為男性，1例患者為女性。患者每日服用一次Xuriden(尿苷三乙酸酯)，給藥劑量為60 mg/kg，持續用藥6周。4例患者接受Xuriden(尿苷三乙酸酯)治療後，均達到了臨床試驗預期的血液學指標，並且沒有觀察到相關的不良反應。美國FDA基於這項臨床試驗的結果，於2015年09月04日批准Xuriden(尿苷三乙酸酯)上市。Xuriden(尿苷三乙酸酯)為口服顆粒劑，患者開始服用時的劑量為每天60 mg/kg，當效果不佳時劑量可增加至每天120 mg/kg，但總量不能超過每天8g。
Bioconversion of aripiprazole lauroxil to aripiprazole
Aripiprazole lauroxil
2015年10月5日，由愛爾蘭Alkermes公司研發的阿立哌唑十二烷酸酯獲得美國FDA批准上市，商品名為Aristada。該藥物為緩釋注射混懸劑，每月注射一次或每6周注射一次的長效治療非典型精神分裂症藥物，用於成人精神分裂症的治療。
阿立哌唑十二烷酸酯是阿立哌唑的前葯，阿立哌唑在功能上是多巴胺D2受體、5-HT1A受體的部分激動劑和5-HT2A受體拮抗劑 。阿立哌唑十二烷酸酯在體內經酶介導催化水解形成N-羥甲基阿立哌唑，隨後水解成阿立哌唑，進而發揮抗精神分裂症作用。Aristada是一種新型長效注射劑，具有很好的耐受性和安全性，對嚴重的精神病患者具有強效治療作用，用藥後癥狀迅速改善且複發率低、副作用小、不良反應少。顯著特點是持續作用時間長、劑量較少，每月僅注射一次即可。目前僅適用於成年精神病患者。劑型單一和首次注射不良反應較大是其不足之處。該葯常見的不良反應有靜坐不能、失眠、焦慮不安、噁心、便秘、腹瀉、體質量增加、頸痛、磷酸肌酸激酶增加等。關於該化合物的專利主要有WO2010151689A1，目前在美國和日本等獲得授權，保護期至2024年。該公司在中國申請了製劑專利CN103561746。
Intracellular activation pathway of tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide
2016年11月10日，吉利德科學公司Gilead Sciences公司)對外發布消息稱，用於乙肝治療的新葯Tenofovir Alafenamide(替諾福韋艾拉酚胺，TAF，商品名Vemlidy，25mg，每日一次)已獲得美國FDA批准，用於成人慢性乙肝且沒有失代償期肝病患者的治療。Vemlidy是一種創新型、靶向性、Tenofovir(替諾福韋)前葯，與先前產品300mg的Viread (tenofovir disoproxil fumarate，TDF)相比，只需要少於十分之一的劑量便可獲得相似的抗病毒效用。臨床數據顯示，新批准的Vemlidy具有更大的血漿穩定性，同時能夠更有效地將替諾福韋遞送給肝細胞，由於用藥劑量可以更低，從而可以降低血液中替諾福韋的濃度，因此，與Viread相比，Vemlidy能夠更有效改善患者腎臟和骨骼的安全性參數。
Vemlidy在兩個國際型3期臨床試驗(研究108和研究110)試驗中，獲得了長達48周的數據支持。共有1298名初治和有過治療的慢性HBV感染成人患者參與臨床試驗。研究108使用Vemlidy或Viread隨機化治療了425例HBeAg陰性患者，研究110使用Vemlidy或Viread隨機化治療了873名HBeAg陽性患者。兩個研究都達到了它們的主要臨床研究終點：在治療第48周時，基於血漿HBV DNA水平低於29 IU/mL的慢性乙型肝炎患者的百分比這一指標中，Vemlidy顯示出了相對Viread的非劣效性。另外，Vemlidy和Viread在兩項研究中患者的耐受性均表現良好，由於不良反應而中止治療的分別為1.0%和1.2%。兩個研究中最常見的不良反應主要包括頭痛、腹痛、疲勞、咳嗽、噁心和背痛，並且不良反應的發生率在接受Vemlidy或Viread治療的患者基本相同。不過值得注意的是Vemlidy在其產品標籤中有一個黑框警告，提醒注意治療後嚴重急性加重性乙肝，伴有脂肪變性的嚴重肝腫大，以及乳酸性酸中毒風險。
Conversion of ixazomib citrate to ixazomib
Ixazomib citrate
2015年11月20日由FDA批准上市的治療多發性骨髓(MM)的藥物。該葯由日本Millennium公司(被武田收購)研發，生產及銷售。Ixazomib聯合Lenalidomide(來那度胺)和地塞米松用於既往已接受過至少一種治療方案的MM患者。在此之前，FDA已授予Ixazomib孤兒葯地位。
多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤，中國的發病率為1/10萬，多發於50-60歲人群。主要的治療方案包括化療、雙磷酸鹽類藥物治療、局部放療及手術治療。其中化療主要以聯合治療為主，蛋白酶體抑製劑Bortezomib(硼替佐米)的出現使MM的單葯治療變為現實，它是第一款被FDA批准的可單葯治療複發性及難治性MM的藥物。隨後，多個蛋白酶體抑製劑被開發出來。Ixazomib是一種不可逆的蛋白酶體抑製劑(proteasome inhibitor)，也是FDA批准的第一個口服蛋白酶體抑製劑， 其可優先結合及抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣蛋白水解(β5)位點，通過阻斷蛋白酶來抑制從發性骨髓瘤細胞增殖。Ixazomib的上市是基於一項隨機雙盲臨床研究，該研究涉及722例複發性多發性骨髓瘤患者，數據顯示，與安慰劑+來那度胺+地塞米松聯合治療組相比，Ninlaro+來那度胺+地塞米松聯合治療組無進展生存期(PFS：20.6個月 vs 14.7個月)顯著延長。
Conversion of selexipag to its active form
Selexipag
2015年12月21日，美國FDA批准了Uptravi (selexipag)片劑治療成人肺動脈高壓 (PAH)。PAH是一種慢性、 漸進的而使人衰弱的罕見肺部疾病，可導致死亡或需要接受新移植。FDA的藥物評價和研究中心藥物評價辦公室主任Ellis Unger, M.D.表示，Uptravi為肺動脈高壓患者提供一個額外的治療選擇，FDA支持繼續努力為罕見的疾病提供新的治療方案。
PAH是發生在連接心到肺部動脈的血液高壓。它導致心臟的右邊比正常負荷更重，從而導致運動的局限性和氣短，並引起其他更嚴重的併發症。Uptravi屬於一類稱為口服IP前列環素受體激動劑藥物。藥物通過放鬆血管肌肉，擴張(開放)血管，降低供應血液到肺部血管的。初始推薦劑量為200微克一天2次，以周為單位加劑量，最大耐受劑量為1600微克一天兩次。Uptravi的安全性和有效性通過一個長期的臨床試驗來驗證，臨床試驗的參與者達1,156例，且都患有PAH。Uptravi與安慰劑相比，被證明能有效地減少住院的次數和減少疾病惡化的風險。接受Uptravi治療的患者臨床試驗持續時間中位數達1.4年。Uptravi在試驗中觀察到的常見的副作用包括頭痛、腹瀉、下巴疼痛、噁心、肌肉疼痛(肌痛)、嘔吐、下肢疼痛和肌肉發脹。Uptravi同時被授予孤兒葯。
Hydrolysis of telotristat etiprate to telotristat
Telotristat etiprate
2017年2月28日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准Xermelo聯合生長抑素類似物(somatostatin analog，SSA)療法，用於單獨接受SSA療法無法充分控制病情的類癌綜合征腹瀉(carcinoid syndrome diarrhea，CSD)成人患者的治療。此次批准，使Xermelo成為首個也是唯一一個獲批治療CSD的口服治療藥物，將為罹患類癌綜合征腹瀉的患者群體提供一種新的治療選擇。
類癌綜合征(Carcinoid syndrome)是一個集群的癥狀，有時可見於類癌腫瘤患者。類癌是一種罕見的、生長緩慢的、能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，是胃腸道最常見的內分泌腫瘤。類癌綜合征在類癌腫瘤患者群體中的發生率低於10%，通常在腫瘤發生肝臟轉移後出現。在這些患者中，腫瘤會釋放過量的激素血清素，導致腹瀉。而不受控的腹瀉所伴隨的併發症包括體重減輕、營養不良、脫水以及電解質失衡。
Xermelo由美國Lexicon製藥公司開發，該葯每日3次與食物同服。Xermelo靶向類癌腫瘤細胞內的色氨酸羥化酶，通過抑制血清素(serotonin)的過量生產，降低類癌綜合征腹瀉的頻率。Xermelo的安全性和有效性在一項12周、雙盲、安慰劑對照臨床研究中得到證實。該研究入組了90例成人患者，這些患者存在分化良好的轉移性神經內分泌腫瘤並伴隨類癌綜合征腹瀉，儘管接受穩定劑量SSA治療至少3個月，但每日仍發生4-12次排便(bowel movement)。研究中，患者仍維持其SSA治療，並隨機分配至增加安慰劑或Xermelo治療，每日3次。數據顯示，與SSA+安慰劑治療組相比，Xermelo+SSA治療組平均排便頻率實現顯著降低。具體而言，Xermelo+SSA治療組平均每日排便次數降低2次的患者比例達33%，安慰劑+SSA治療組比例僅為4%。在監管方面，FDA已授予Xermelo治療類癌綜合征腹瀉的快速通道地位、優先審查資格、孤兒葯地位。
總結
前葯是一種很有用的藥物設計方法，廣泛應用於多種藥物分子的給葯途徑和劑型設計中。要做到合理的前葯設計，認真分析原葯的性質和屏障本身的識別體系是非常重要的。目前，臨床上前葯不僅用來改善藥物的親脂性增加其跨膜滲透能力，也逐漸被用來改善藥物的水溶性，在腫瘤治療方面的前葯還有很大的發展空間。總之，前葯策略已經成為藥物設計和給藥方法中不可或缺的一部分，越來越多的前葯及其相關專利被批准就說明了這一點。希望在藥物研發過程中，越來越多的合理的前藥方案得到應用，相信包括藥物化學家、藥劑學家、葯代動力學家在內的多學科研究人員聯合起來將開發出藥物性質更好的前葯藥物。
參考文獻：
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4.Prodrugs- Recent approvals and a glimpse of the pipeline. Eur J Pharm Sci. 2017 Aug4;109:146-161. doi: 10.1016/j.ejps.2017.08.002.
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