CAR-T破冰 易凱快解讀
2017年註定成為CAR-T技術發展的里程碑年份。本周發生的兩大事件使得以CAR-T為核心的細胞免疫療法幾乎在一夜之間完成了從灰姑娘到白雪公主的美麗蛻變。
本周發生了什麼
吉利德收購Kite Pharma
8月29日，吉利德（Gilead）宣布將以119億美元的價格全現金收購Kite Pharma。這是全球迄今為止涉及無上市產品生物技術公司的最大收購案。
Kite Pharma成立於2009年，核心資產是基於靶點CD19的CAR-T藥物Axi-cel。該藥物已經被FDA受理，將是最早上市的CAR-T藥物之一，峰值銷售預計可達20億美元。
諾華CAR-T療法Kymriah獲得FDA批准
8月30日，美國食品藥品管理局（FDA）批准諾華（Novartis）的CAR-T療法Kymriah （tisagenlecleucel）上市。這是FDA批准的首款基因治療藥物，標誌著CAR-T療法正式進入美國市場。此前，FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）於7月召開針對諾華Kymriah的評估會議，最終以10:0的投票結果一致推薦批准此療法上市，為全球首次。
Kymriah用於治療急性淋巴細胞白血病（ALL），一次治療的定價為47.5萬美元。ALL作為美國兒童中最常見的一種癌症，是一種起源於淋巴細胞、在骨髓內惡性增生的骨髓及血液腫瘤。
這48小時之內發生的兩大事件必將對細胞免疫治療領域乃至整個腫瘤治療領域產生深遠影響。
兩件大事意味著什麼
腫瘤免疫治療（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是繼手術、放療、化療之後又一划時代的腫瘤治療技術，其基本原理是通過培養和增強腫瘤病人的自身免疫細胞來達到「精準定位」和「自帶武器」殺滅癌細胞的目的。因此，CAR-T本質上講是一種細胞治療方法，而非傳統意義上的藥物。隨著CAR-T技術近幾年迅速的發展，此技術已然成為人類攻克癌症難題的重要希望。
吉利德對Kite的收購和諾華Kymriah產品的獲批上市是全球CAR-T療法的重要里程碑，它們將對整個腫瘤免疫治療行業產生深遠的影響。
Kymriah的獲批標誌著FDA對CAR-T療法審批機制的確立，這將為更多CAR-T療法的獲批打開通路，CAR-T療法在FDA的申報和審批數量會呈現迅猛增長的趨勢。
我們預計，短期內還將會有更多針對血液瘤的CAR-T療法獲得FDA批准，這將徹底打開超過百億美元的血液瘤市場，未來還將延伸至規模更大的實體瘤市場。
美國未來CAR-T領域的研發熱點將轉向實體瘤。
對於美國市場，剛剛上市的Kymriah和即將上市的其它CAR-T產品將迅速佔領超過百億美元的血液瘤市場，後面的企業在該領域則難以望其項背。因此，美國CAR-T領域的創新方向和投資熱點將會逐步轉向CAR-T療法在實體瘤領域的應用。
FDA對CAR-T療法作為藥物進行審批的流程和標準將被包括中國CFDA在內的全球大多數葯監系統借鑒和效仿。
這將有助於中國CAR-T療法審批機構和審批流程的明確，推動中國CAR-T療法公司在本土獲批的進程。本次Kymriah獲批意味著美國FDA已經針對CART-T療法建立起一套完整的審批制度，隨著未來美國FDA關於細胞治療的具體監管細則的出台，中國CFDA將很有可能會參考和借鑒美國FDA的審批標準和流程。我們認為，將CAR-T療法作為藥物進行審批很有可能成為中國CAR-T審批的最終方式，現有的葯監局和衛計委雙重監管的模式或將發生變化，CAR-T的審批重心或將向葯監局傾斜。
一些中國相對成熟、有實力的CAR-T企業將有可能積極赴美開展臨床實驗，尋求產品儘快獲批上市。
中國的CAR-T臨床研究數量已然與美國相當，並遠高於其它國家和地區；中國CAR-T臨床研究接近全球領先水平。在國內開展的臨床試驗中，已有相當數量的針對實體瘤的臨床試驗。依託臨床數據和經驗的快速積累，國內有望在血液瘤乃至實體瘤領域做出全球矚目的成績，國內一批優秀的CAR-T企業也有望在全球CAR-T市場爭得一席之地。在中國監管機構形成並跑通一套自己的審批流程之前，這些中國相對成熟、有實力的CAR-T企業將有可能積極赴美開展臨床實驗，尋求產品儘快獲批上市。
吉利德對Kite的收購吹響了大型製藥企業收購CAR-T公司的集結號，未來這個領域將會出現更多的收購和整合。
絕大多數跨國製藥公司已經通過自主研發、權益收購或公司併購的方式，在PD-1和PD-L1這兩個免疫單抗藥物品類上有所布局，未來它們將很有可能在CAR-T療法上開展同樣的軍備競賽，葯企通過CAR-T療法實現業務轉型，而CAR-T企業通過大型葯企的臨床和市場經驗快速推動產品開發及銷售。CAR-T療法甚至有可能成為全球大型製藥公司的標配。我們相信這個趨勢在中國將同樣引起大型製藥公司的密切關注。
本周發生的兩件大事將進一步激發全球風險投資和健康產業投資機構對CAR-T領域的熱情，相關企業的估值有望進一步抬升。
市場上對CAR-T公司的估值一直採用有別於傳統醫藥公司的方法論，因此出現了一批雖然產品尚未獲批但估值已經達到數十億美元甚至超過百億美元的CAR-T公司，早期進入的投資回報驚人。隨著更多的資金進入這個領域，短期內行業整體的估值將呈現居高不下的態勢。在中國，大多數風險投資機構或將轉變「魏則西」事件後對CAR-T公司敬而遠之的態度，恢復對CAR-T領域的投資熱情，CAR-T企業的融資困境也將得到緩解。
CAR-T熱下的冷思考
CAR-T療法仍處於技術成長期，適用範圍存在局限性。
目前已經獲批的Kymriah以及正在FDA審批過程中的CAR-T療法大都針對血液瘤，而比血液瘤市場大數十倍的實體瘤市場還基本是一片空白。市場上雖然存在一些針對實體瘤的CAR-T公司，但都處於相對早期的階段，治療效果尚未得到充分驗證。這既說明了用CAR-T療法攻克實體瘤有一定難度，也意味著巨大的機會。未來能率先攻克實體瘤的公司將會有機會成為CAR-T領域的真正巨頭。
短期內CAR-T技術會維持高價格，但存在降價壓力。
諾華CAR-T療法定價475,000美元，遠超小分子藥物甚至單抗藥物的價格。而CAR-T目前所針對的血液瘤領域並非無葯可治，如在瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）領域諸如美羅華等單抗藥物就呈現了很好效果，而價格較CAR-T療法低得多。隨著未來多個CAR-T藥物獲批並形成競爭，且其它單抗及小分子藥物進一步提升對血液腫瘤的療效，CAR-T療法的價格會面臨明顯的下行壓力。
CAR-T療法的安全性問題仍然沒有徹底解決，或引發強力監管。
CAR-T療法的細胞因子風暴、脫靶以及神經毒性所引發的副作用或將引起大眾對CAR-T療法未來的擔憂；負面事件可能會發生。CAR-T療法未來預計會出現行業協會自發的監管，並逐步建立起行業准入資格和生產、治療等體系。
基於中國監管部門對於CAR-T療法態度尙不明確，審批機制尚未健全，CAR-T療法在中國的臨床應用存在較大的政策風險。
我們預測CAR-T療法在短期內很難獲得CFDA批准。除海南博鰲醫療旅遊特區之外，CAR-T療法的相關服務也將處於全面禁止的狀態。
CAR-T領域投什麼
臨床數據是判斷CAR-T技術及企業價值的核心。
目前中美均已出現一定數量的CAR-T企業，這些企業採用不同技術路徑，都有一定特點。
新興的技術需要經過臨床試驗及數據的實際檢驗，因此我們認為對臨床數據的擁有和解讀能力是判斷CAR-T企業是否具備核心競爭力的關鍵。
判斷時可關注總體應答率、完全緩解率、總生存期、MRD等核心指標。
安全性是關乎CAR-T企業生死存亡的重要因素。
CAR-T目前存在較大的細胞因子風暴、脫靶毒性、神經毒性等副作用。
Juno的CAR-T臨床試驗失敗致死事件直接導致了原來的行業龍頭遠離了一線的領軍位置，因此CAR-T技術的安全性也是企業核心競爭力的體現。
未來實體瘤空間遠大於血液瘤，但風險更高。
CAR-T技術在血液腫瘤治療，尤其是針對CD19靶點的治療領域相對成熟，成功概率較大，研發風險相對較低，但該領域競爭企業較多。與此同時，血液腫瘤市場規模有限，且其他單抗及小分子藥物已經將血液腫瘤總體生存率提升至較高水平，預計未來市場競爭會不斷加劇，價格壓力較大，風險因素較多。
CAR-T技術在實體腫瘤治療方面仍難找到有效靶點且研發風險較高。目前具備相關研發技術實力的企業較少，率先突破者有望迅速成長為行業龍頭。
標準化程度和質量控制體系決定企業的發展潛力。
CAR-T從治療流程、臨床方案到細胞產品各個層面的標準化，都會帶來巨大的商業價值。
致力於解決產品和服務標準化（例如異體CAR-T等）的公司值得關注。
經驗豐富的市場團隊和高水平的研發及臨床團隊缺一不可。
研發一直是葯企的核心壁壘，CAR-T公司也不例外。比起其它製藥技術或治療方法，CAR-T技術更不成熟，需要通過不斷探索和實驗來完善。因此，高水平的研發及臨床團隊是CAR-T企業的第一核心競爭力。
CAR-T作為全新的治療方法具有明顯的個性化治療特點，市場運作方式也會與傳統藥物有著明顯不同，經驗豐富的商業市場團隊也是企業成功的重要因素。
本報告由易凱健康產業組CAR-T小組合力完成，張驍整理，李剛、蔡華、Jeremy Taylor、彭立軍亦為本報告做出了貢獻。
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