《細胞》：效果喜人！多國科學家首次證明，溶瘤病毒聯合PD-1抑製劑免疫治療可以大幅提升癌症響應率｜臨床大發現

北洋軍閥時期，張作霖和吳佩孚為了爭奪北京政權，發動了兩場內戰。剛從講武堂學成歸來的張學良，與老師郭松齡憑藉步、騎、炮協同作戰理念，在直奉戰爭中一舉成名。張、郭部隊更是成了奉軍核心精銳，搶了老派將領們不少風頭。

協同作戰的精髓就在於不同的力量、在不同領域、圍繞同一個目標，互補所長、互相配合、共同作戰。不久前，美國加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌症中心Antoni Ribas所領導的一個國際團隊，就將這種理念應用到了癌症的治療上。

Antoni Ribas教授

研究人員先是向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒，破壞腫瘤微環境，然後全身系統性靜脈應用PD-1抑製劑，激活和增強T細胞對腫瘤細胞的攻擊和殺傷。這就好比圍剿敵方老巢時，先發射導彈進行戰略轟炸，再派特種部隊全面清剿。

這項由美國、瑞士、西班牙、澳大利亞四國科學家進行的晚期黑色素瘤患者Ib期臨床試驗，結果大大超出預期。聯合使用溶瘤病毒和PD-1抑製劑治療，患者黑色素瘤腫瘤中有82%出現50%以上的消退，腫瘤客觀反應率較單葯治療效果提升55%以上，其安全性也得到了驗證。研究結果發表在《Cell》雜誌[1]。

黑色素瘤在中國的廣為人知，得益於電影《非誠勿擾2》中李香山的「現身說法」。據《中國黑色素瘤診治指南（2015）》顯示，黑色素瘤是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3％-5％[2]。在美國，黑色素瘤仍是發病率最高的癌症類型[3]。

早期黑色素瘤可以通過手術切除，取得不錯的治療效果。但是由於黑色素瘤易轉移，預後差，對放化療都不敏感，尤其是已發生轉移的晚期惡性黑色素瘤，中位生存期只有7.5個月，5年生存率不足5%[2]。

為了對抗這一「勁敵」，FDA曾批准了一系列用於治療的藥物，2015年，溶瘤病毒成為第一種被批准的利用轉基因病毒對抗癌症的治療藥物。然而這樣一個「以毒攻毒」的療法，雖然聽起來振奮人心，實際的抗癌效果並不理想。應用溶瘤病毒治療，患者腫瘤客觀反應率僅為26.4%（包括原腫瘤和新發腫瘤在內所有腫瘤負荷減少50%並維持4周以上，為腫瘤客觀反應）[4]。

儘管溶瘤病毒本身的治療效果沒有預想中那麼神奇，但是基於溶瘤病毒能夠在一定程度上瓦解腫瘤微環境，並且細胞裂解產物會吸引大量的CD8+T細胞（殺傷性T細胞）聚集，那麼在溶瘤病毒之後緊接著應用免疫治療藥物，是不是就能避免免疫治療中的免疫抑制，發動T細胞對腫瘤細胞的大規模攻擊，從而發揮「雙重」抗癌功效呢？

研究者在實驗中選擇了PD-1（程序性死亡受體-1）抑製劑。腫瘤細胞表達的PD-L1受體，與T細胞表面的PD-1結合，使T細胞以為腫瘤細胞是「自家人」，從而躲避免疫攻擊。PD-1抑製劑則能夠阻斷PD-1與PD-L1的結合，從而恢復T細胞對腫瘤細胞的攻擊。但是如果腫瘤微環境中本身就缺少T細胞的存在，PD-1抑製劑的抗癌作用可能就大打折扣了，以往的報道證實了這一點，也許正因如此，PD-1抑製劑治療黑素瘤患者的客觀反應率僅為35%-40%。[5，6]

為了驗證「聯合作戰」的猜想，研究人員招募了21名IIIB-IV期、已不能手術切除的晚期皮膚黑色素瘤患者。這些患者均至少有一個皮膚黑色素瘤病損直徑大於10mm，且有一個以上直徑大於10mm的皮膚、皮下或結節腫瘤可用於瘤內注射。

一開始，研究人員採用瘤內注射的方式，對患者進行溶瘤病毒治療。6周後，開始靜脈注射應用PD-1抑製劑。到第18周時，各期患者原發灶腫瘤及轉移灶腫瘤均有消退反應。

實驗中觀察發現，腫瘤客觀反應率達到62%，完全反應率為33%（腫瘤完全反應為所有腫瘤負荷消失並持續4周以上），對比單葯治療，腫瘤的客觀反應率提升了55%以上。研究人員還專門觀察了7名IIIB/IIIC期患者，16個注射溶瘤病毒的皮膚黑色素瘤腫瘤和10個未注射溶瘤病毒的皮膚黑色素瘤腫瘤，注射溶瘤病毒者93.7%出現縮小，未注射溶瘤病毒者60%出現縮小。

圖示患者原發灶及轉移灶腫瘤消退

為了確定兩種藥物聯合應用背後的機制，研究者進行了免疫組化檢查。與之前單獨應用免疫療法時結果不一致的是[5]，實驗中有9名患者實驗開始時CD8+T細胞濃度偏低，3名患者開始時IFN-γ（腫瘤浸潤時T細胞產生，並且誘導腫瘤細胞產生PD-L1）表達偏低，但是他們都表現出較好的腫瘤治療反應。

事實上，在CD8+T細胞濃度高的情況下，阻斷腫瘤細胞與T細胞間PD-1/PD-L1通路的PD-1抑製劑更容易施展其抗癌作用，相反CD8+T細胞濃度低的情況下PD-1抑製劑可能無用武之地，那麼，實驗中PD-1抑製劑的「逆襲」是不是溶瘤病毒起了作用呢？

研究這12名患者的組織切片發現，使用溶瘤病毒單葯治療後，這12名表現反常的患者中有8名在注射溶瘤病毒後出現CD8+T細胞濃度升高，3名CD8+T細胞濃度不變，1名CD8+T細胞濃度下降。證實了溶瘤病毒注射增加了腫瘤微環境中CD8+T細胞濃度，為PD-1抑製劑起作用創造了條件。

圖中紅色染色為CD8+T細胞

同時研究中應用基因表達分析顯示，單葯治療後CD8α和IFN-γmRNA上升，免疫熒光檢查和血液檢查中發現實驗過程中腫瘤微環境中其他免疫細胞的增加。

在安全性方面，試驗結果也是可喜的，此次試驗中除出現兩種藥物單獨治療時存在的不良反應外，聯合治療過程中21位受試者均未出現新的藥物不良反應。

研究者認為，這個Ib期臨床試驗雖然規模不大，卻是第一個取得極高的腫瘤總體緩解率和完全緩解率的免疫療法聯合應用的人體實驗。研究人員表示，目前人數為660人的III期臨床實驗已在開展過程中。

看來對於「奸詐狡猾」的腫瘤，除了寄託於醫療科技的進步，科學家們也要不斷創新治療策略。

參考資料：

1. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy[J]. Cell, 2017, 170(6): 1109-1119. e10.

2. 《中國黑色素瘤診治指南:2015版》,CSCO黑色素瘤專家委員會編著.北京：人民衛生出版社，2015.ISBN 978-7-117-21339-4.

3.https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/about/key-statistics.html

4. Andtbacka et al, Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.3377 Journal of Clinical Oncology 33, no. 25 (September 2015) 2780-2788.

5. Tumeh et al, PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance.Nature 515,568–571(27 November 2014)doi:10.1038/nature13954

6.Ribas et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 315, (2016)1600–1609.

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