蛋白CYREN可能為癌症治療開闢新途徑

當決定選擇如何修復DNA中的斷裂時，細胞在兩種主要的修復途徑之間面臨著選擇。這種決定比較重要，這是因為錯誤的決定可能導致更多的DNA損傷和癌症。

近日，在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所、加州大學聖地亞哥分校和英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發現一種被稱作CYREN的小分子蛋白協助細胞在合適的時間選擇合適的修復途徑，這就闡明了一個長期存在的關於DNA修復的謎團，這可能指導人們開發出更好的癌症療法。

闡明DNA修復途徑對理解它們如何對細胞產生傷害是至關重要的。CYREN功能的發現不僅增加了我們的知識，而且還給我們提供一種潛在抵抗癌症的新工具。作為DNA中發生的最為嚴重的損傷，雙鏈斷裂能夠通過兩種修復途徑中的一種加以修復：一種快速的但容易出錯的過程，即非同源末端連接（non-homologous end joining, NHEJ）和一種更加緩慢的但不會發生差錯的途徑，即同源重組（homologous recombination, HR）。快速的修復途徑高效地讓斷裂的DNA鏈重新連接在一起，但是當發生多次斷裂時，它能夠將兩個錯誤的斷裂末端連接在一起，從而讓細胞變得更糟。緩慢的修復途徑是不會發生差錯的，這是因為它依賴於一段未遭受損傷的DNA序列來指導修復，但是這意味著它僅能夠在細胞為了分裂完成它的遺傳物質複製之後才能進行修復。考慮到快速的修復途徑僅在DNA複製之前發揮作用，科學家們想知道，儘管它如此高效地和大量地發揮作用，但是它為何仍然競爭不過這種在DNA複製之後才發揮作用的更加緩慢但更加精確的修復途徑。科學家們長期以來就已猜測在這些情況下，肯定有某種東西阻止這種快速修復途徑。

研究提示CYREN與這種快速修復途徑中的一種被稱作Ku蛋白的主控開關相互作用。為了確定這種相互作用的確切性質，研究人員研究了基因組中正常情形下抑制修復以便阻止發生危險性融合的區域：位於染色體末端的端粒。他們能夠人工地破壞端粒來激活這種快速修復途徑，從而使得它成為測試CYREN影響的一種模式系統。

鑒於這些端粒實驗並沒有告訴這些研究人員很多關於快速修復途徑和緩慢修復途徑之間的競爭，研究人員接著利用分子工具比較了含有CYREN的和缺乏CYREN的活細胞中的修復。他們將被稱作CRISPR的DNA剪刀和熒光蛋白編碼基因（當發生DNA修復時，熒光蛋白會被激活而發出熒光）結合在一起，這樣她能夠以特定的方式切割DNA，並且從隨後發出的熒光觀察哪種修復途徑在發揮作用。她也分析了這當中發生的所有蛋白相互作用。

這些實驗揭示出CYREN直接結合到Ku蛋白上來抑制這種快速的修復途徑，而且這種抑制依賴於時間選擇（在DNA複製之前或之後）和DNA斷裂類型（比如，平滑的或鋸齒狀的斷裂）。它的活性甚至能夠調整快速修復途徑與緩慢修復途徑之間的發生比例。

參考資料：

Nausica Arnoult, Adriana Correia, Jiao Ma et al.Regulation of DNA repair pathway choice in S and G2 phases by the NHEJ inhibitor CYREN. Nature, Published online 20 September 2017, doi:10.1038/nature24023

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