英國人湊熱鬧：人類生殖細胞基因編輯研究爭什麼？

通過顯微注射向胚胎中注入基因編輯系統

撰文｜葉水送、陳曉雪

責編｜李曉明

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

最近，全球利用基因編輯技術CRISPR/Cas9研究人類早期胚胎的工作不斷湧現。

8月3日，美國俄勒岡健康科學大學（OHSU）胚胎細胞和基因治療中心主任Shoukhrat Mitalipov領導的研究團隊，成功地修復人類胚胎中一個致病的基因突變——MYBPC3基因突變——它可導致心肌增厚，進而可能出現心臟衰竭或猝死。

上周，英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究員Kathy Niakan等人，首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，對人類胚胎早期發育中的關鍵基因——OCT4進行了研究。他們發現，OCT4在胚胎細胞早期發育過程中非常關鍵，決定了胚胎4細胞期向8細胞分化的進程，如果缺失這一基因，那麼胚胎就不會發育成正常的囊胚(Blastocyst)，進一步發育受到影響。

這些工作在揭示了早期胚胎髮育的奧秘，同時引發同行的質疑：有發育和遺傳生物學家評論說，OCT4在胚胎細胞早期發育過程很容易在小鼠身上得到證實，而使用人類的胚胎在科學上的意義不大——儘管英國的研究者認為OCT4在小鼠和人的胚胎中發揮的作用不一樣——但其引人矚目，主要是其倫理道德上的震驚作用，而非科學發現，也不是技術發明。

而更為廣泛的討論議題則是：爭相發表的這些研究是否有必要使用人類胚胎？利用基因編輯技術CRISPR/Cas9研究人類早期胚胎的時代是否已經來臨？相關科學研究如何納入有普遍共識的人類倫理規範？

「針對人類生殖細胞基因組的編輯工作，將會出現（或許已經出現，但文章還未發表），研究者有責任保證技術的安全和有效。」9月24日，在基因編輯科學與技術前沿論壇暨中國遺傳學會基因組編輯分會成立大會上，美國科學院院士、猶他大學的分子生物學家Dana Carroll表示。

CRISPR/Cas9如何修飾人類胚胎基因

人類胚胎早期發育的流程圖

在英國科學家的這項研究中，研究者發現對照組中即未被改變的OCT4的胚胎，有50%能夠正常形成囊胚，而在OCT4基因缺失的胚胎，僅有19%可正常發育。

這些被研究的胚胎，來自那些曾做過輔助生殖（IVF）的夫婦，共58個胚胎。相關研究獲得英國人類受精與胚胎權威部門 (HFEA)的批准。即使這樣，它仍會是人們熱議的焦點。

事實上，對人類早期胚胎進行基因編輯的基礎研究早在兩年前已經出現。2015年，中山大學副教授黃軍就與合作者率先對86個廢棄的人類胚胎進行基因編輯，試圖改造受精卵中與地中海貧血症相關的基因，當時發現CRISPR/Cas9技術脫靶明顯，相關論文發表在《蛋白質與細胞》（Protein & Cell）上，是當時僅有的一項對人類胚胎細胞的基因組進行編輯並公開出版的研究，引發人們對基因編輯技術改造胚胎的擔憂，以及全球科學家的激烈討論。

今年9月23日，《蛋白質與細胞》再次發表黃軍就團隊的後續研究：他們利用單鹼基編輯系統，對人類胚胎基因組中與地中海貧血症相關的HBB-28位基因的突變進行修復。單鹼基編輯方法由與CRISPR-Cas9的變體與胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase）構成，通過導向RNA直接指向正確DNA位置，用胸腺嘧啶（T）替換鳥嘌呤（C）。這種基因校正的方法因為修復的特異性，不會引起隨機的DNA缺失和插入。

「從結果來看，這個單鹼基編輯的方法還是可以比較高效地進行精準的修復。」在基因編輯科學與技術前沿論壇上，黃軍就介紹說。

黃軍就在2015年的工作後來被證實符合中國的法律、管理條例和倫理管理條例，但隨著CRISPR技術的廣泛應用，國際科學界已經無法規避人類基因編輯技術的安全性問題與倫理規範問題。

2015年12月，由美國國家科學院、美國國家醫學院、中國科學院和英國皇家學會聯合組織召集的人類基因組編輯國際峰會（International Summit on Human Gene Editing）在華盛頓召開，來自全球基因編輯領域的科學家、政策制定者以及倫理學家，討論基因編輯技術帶來的研究突破、潛在應用，以及由此可能帶來的社會和監管問題。

2017年2月，繼人類基因組編輯國際峰會發表國際共識，美國科學院和美國醫學院公布了一份題為《人類基因編輯：科學、倫理以及監管》（Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance）的報告，對人類生殖細胞的基因編輯划下紅線。在這份報告中，既肯定了基因編輯技術在科學家探究基本生命過程中發揮的作用，同時也對該技術的臨床應用，設置了嚴格的條件。報告提到在嚴格監管下對人類的生殖細胞可進行基因操作以治療人類的鐮狀細胞貧血、囊性纖維化等重大遺傳疾病，但對於非醫療需要的基因改造如身高、長相甚至智力等特徵嚴格禁止。

在中國，關於人類生殖細胞基因編輯的管理條例、法律法規仍是空白，目前主要依靠科技部和衛生部2003年頒布的《人胚胎幹細胞研究倫理指導原則》。中科院院士周琪2016年初在接受《科學通報》的訪談時表示，雖然中國是在華盛頓舉行的人類基因組編輯國際峰會的發起國之一，也應該遵守會議的共識，但這種國際共識並不具有法律效應，因此，對於基因編輯技術的監管工作最核心的問題是「儘快制定各自國家的管理條例、法律法規」。

前述發育和遺傳生物學家就此話題評論道：人類生殖細胞不應該進行基因改變，這被視為科學研究的紅線。在這一紅線被黃軍就等率先突破後，美國、英國的部分科學家認為在國際競爭激烈的情況下，這一紅線設置不再有意義，甚至爭先恐後對人類生殖細胞進行不同的基因修飾和改變，忽視改變基因有多大研究意義。在科學界帶來的是清流，還是濁氣，值得觀察。

目前，基因編輯技術應用於治療人類疾病是研究者關注的重點。昆明理工大學特聘教授、靈長類轉化醫學研究中心主任季維智在24日的會議上表示，要進行安全性和有效性的評估，「就像藥物開發一樣，需要經過一定的程序，保證它的安全性和有效性」。

《知識分子》在這次會議上了解到，相關討論仍然在進行，中科院等機構的科學家正在與有關政府機構探討如何制定適當的法規和實現這類技術的應用，這已經成為當前基因編輯研究者關注的焦點話題之一。

注: 本文視頻和部分圖片由Kathy Niakan開放給新聞媒體

參考資料：

Ma, Hong, et al."Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos." Nature 548.7668(2017): 413-419.

Fogarty, Norah M. E.,et al. 「Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis」 Nature(2017). doi:10.1038/nature24033

http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/CSB/61/3/10.1360/zk2016-61-1-283?slug=full%20text

製版編輯：斯嘉麗丨

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