終末期肝病營養代謝特點

作者單位： 北京市 解放軍第302醫院肝衰竭診療與研究中心

肝臟是人體物質代謝最重要的器官。終末期肝病(endstage 1iver disease，ESLD)泛指各種慢性肝臟損害所導致的晚期肝病階段，其主要特徵為肝細胞功能不能滿足人體的生理需求。在大多數情況下，ESLD大致相當於失代償期肝硬化及其所致的慢性肝衰竭[1]。由於終末期肝病患者肝功能嚴重受損，機體會出現複雜的營養和代謝功能紊亂及不同程度的蛋白質-能量營養不良(protein-energy malnutrition，PEM)。研究發現，大約有90%慢性肝衰竭患者存在相應的PEM[2]。營養和代謝損害是終末期肝病患者的重要併發症之一，並能反過來影響肝病的發生、發展和預後，兩者互為因果、形成惡性循環[3]。終末期肝病營養代謝紊亂的發生機制複雜，多種因素相互影響，具體機制尚未完全明確。本文從營養物質攝入、能量代謝改變、三大供能物質、維生素及微量元素代謝異常角度出發，討論終末期肝病營養代謝的特點。

1 終末期肝病患者營養物質攝入不足

終末期肝病患者常伴有嚴重的消化道癥狀。食慾下降和營養物質攝入不足是導致營養不良的重要原因之一。鎂、鋅等微量元素缺乏可導致味覺異常，影響食慾。自主神經障礙導致的胃輕癱、腸蠕動延遲，可導致營養物質消化吸收延緩[4,5]。肝臟解毒能力下降，大量代謝產物在體內的蓄積導致胃腸道功能紊亂，胃腸黏膜水腫及腸道菌群失調，嚴重影響營養物質的消化吸收。在膽汁淤積時，腸道內膽汁濃度不足可影響脂溶性維生素（維生素A、D、E）的吸收。為警惕肝性腦病的限蛋白飲食、因腹水及周圍水腫的限鈉飲食以及住院期間相關檢查（腹部超聲或胃鏡）的禁食要求，這些醫源性飲食結構的改變也是導致營養物質攝入不足的因素之一。

2 終末期肝病患者的能量代謝改變

終末期肝病患者會出現複雜的能量代謝異常，並進一步加劇營養不良[6]。關於肝病患者的能量代謝問題報道不一。有研究發現部分肝病患者會出現不明原因的高代謝狀態，在疾病的早期及急性期階段即可出現。肝衰竭患者高代謝狀態發生率為18%～34%[7]。高代謝並不是終末期肝病患者的最佳代謝狀態，高代謝狀態患者更容易出現體質量下降、營養不良，具有更高的病死率，預後差，其發病機制目前尚不完全清楚，研究認為可能與高動力循環及交感神經異常興奮有關。部分慢性肝衰竭患者基礎代謝率較正常人下降，低代謝是機體自身調整的結果，這種低能量代謝狀態可能是對機體保護的一種反應[8]。若患者代謝狀態由高代謝轉為低代謝，則有利於機體功能的恢復，若持續高代謝狀態且長時間得不到糾正，往往提示預後不良[9]。

3 三大供能物質代謝異常

肝臟是葡萄糖、脂肪和蛋白質三大供能物質代謝的中樞器官。由於終末期肝病肝功能嚴重受損，會導致三大供能物質代謝紊亂。

肝臟在維持機體正常糖代謝及血糖動態平衡過程中具有重要作用。肝衰竭患者葡萄糖代謝紊亂可表現為空腹低血糖、糖耐量減退或肝源性糖尿病[10]。空腹低血糖發生機制涉及：肝細胞的大量壞死，導致肝糖原儲備耗竭，加之肝細胞內葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，殘存的少量肝糖原不能分解為足夠的葡萄糖以滿足機體的需要；在肝功能下降時，肝臟將非糖物質轉化為糖原的能力下降，不能及時進行葡萄糖供給[11]。研究發現，在肝衰竭患者，低血糖發生率及其嚴重程度與病死率成正相關[12]。糖耐量減退是由於肝功能下降時，肝細胞對葡萄糖的攝取和處理能力降低，肝臟對抗胰島素激素（胰高血糖素及生長激素）滅活作用減弱，加之胰島素受體異常，出現胰島素抵抗，病情嚴重者可發生肝源性糖尿病[13]。另外，有研究發現，由於肝糖原儲備下降，葡萄糖分解供能不足，肝病患者禁食一夜後，脂肪及蛋白質分解代謝會相應增加以滿足機體對能量的需求，這種營養物質底物氧化模式的改變與正常人禁食3天的營養代謝狀態相似，會引發呼吸商降低並嚴重影響預後[14.15]。研究發現，夜間適當補充複合碳水化合物比白天單獨能量補充更能有效地影響底物利用率及氮儲留，減少脂肪和蛋白質的消耗，改善營養狀態[16]。

由於終末期肝病患者肝臟合成能力下降，在脂類代謝方面主要表現為血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平下降，載脂蛋白（apoprotein，Apo）A1和Apo B含量降低，並且與疾病的嚴重程度呈正相關[17,18]。部分肝衰竭患者出現葡萄糖氧化利用障礙，脂肪分解代謝增強，導致血漿遊離脂肪酸、甘油和酮體水平升高，嚴重時可出現酮症和代謝性酸中毒。多不飽和脂肪酸缺乏在慢性肝病患者中較常見，但具體原因未明[19]。研究發現多不飽和脂肪酸缺乏可增加細胞膜的流動性及第二信使（包括類二十烷酸）的釋放，是酒精性肝硬化患者病死率增加的獨立危險因素之一 [20]。

研究發現Child-Pugh A級肝硬化患者蛋白質氧化率與正常人接近。Child-Pugh B級肝硬化患者蛋白質氧化率出現下降，脂肪動員增加，可能與機體轉向蛋白保存機制相關。隨著病情的進一步發展，當進展至Child-Pugh C級時，機體自身保護機制被打破，蛋白質氧化率則出現升高，機體儲存的蛋白質被動員分解[21]。處於高代謝狀態的終末期肝病患者蛋白質代謝表現為合成與分解速率均明顯加快，並且分解速率大於合成速率，蛋白質病理性代謝增快可進一步加劇蛋白質營養不良[22]。終末期肝病患者肝臟合成能力下降, 血清白蛋白合成量減少，可導致低白蛋白血症，影響血漿膠體滲透壓及某些激素、微量元素相關生理活動[23]。當出現肌肉消耗和體細胞質量減輕時，提示病情加重，則需要更多的蛋白質補充以支持體內氮平衡[24]。

在肝功能衰竭時，氨基酸代謝譜也會出現異常。研究發現，當肝性腦病發生時，芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAA），如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸，與支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA），如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等比值可由正常的3.0～3.5下降到1～1.5，並且與肝性腦病的嚴重程度密切相關。在急性肝功能衰竭時，BCAA/AAA比值下降主要是由肝細胞壞死導致AAA釋放入血，同時肌肉組織對BCAA的攝取及利用增加有關[25]；在慢性肝功能衰竭時，BCAA/AAA比值下降主要涉及兩方面：其一，肝功能下降，AAA不能被肝臟分解而在血液中積聚，血高氨基酸刺激胰島α細胞分泌胰高血糖素，高胰高血糖素刺激肌肉分解，釋放AAA，進一步加劇血AAA水平的升高。其二，肝功能下降加之門脈側支循環形成時，肝臟對胰島素滅活作用減弱，產生高胰島素血症，可促進肌肉組織對BCAA的攝取，使BCAA濃度下降。以上兩種因素導致慢性肝衰竭患者血漿BCAA/AAA比值下降明顯。血漿氨基酸比例的變化可對腦脊液氨基酸含量產生影響[26]。BCAA、AAA競爭血腦屏障的同一氨基酸轉運體，當BCAA/AAA比值下降時，AAA進入腦脊液含量增加，氨基酸譜紊亂，正常代謝發生障礙，苯丙氨酸和酪氨酸可轉化為假性神經遞質，使大腦興奮衝動受阻，色氨酸代謝產物5-羥色胺是一種抑制性中樞神經遞質，以上因素均參與肝性腦病的發生與發展[27]。

4 維生素和微量元素代謝異常

雖然機體維生素和微量元素含量很少，但與機體各項生理機能密切相關，其代謝異常會導致生理機能紊亂，並加重肝病的進展。

肝臟合成維生素D，同時也是維生素D作用的靶器官，體內正常維生素D水平對肝臟有保護作用。慢性肝病患者體內維生素D水平低於健康人群，可能與肝功能異常導致維生素Ｄ代謝受損及細胞色素p450的多態性有關。維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）是維生素D進入細胞發揮作用的通道。研究發現在肝功能衰竭時，肝細胞及肝臟炎症細胞VDR表達量明顯上調，可能參與了肝衰竭的發生、發展。維生素E是體內最主要的抗氧化劑之一。許多臨床研究發現肝病患者體內維生素E濃度和維生素E/脂質比值均低干健康人群，且補充維生素Ｅ能有效降低慢性肝病患者體內轉氨酶水平，對肝病的治療具有積極意義。肝臟是維生素B12儲存及生物利用的主要場所。肝功能受損時血清維生素B12水平升高，但其相關機制尚不清楚[28]。研究發現嚴重的酒精性肝病患者肝臟組織儲存維生素B12和鈷胺素轉運蛋白的能力下降，推測維生素B12升高可能與此有關。維生素B12高水平與肝細胞受損程度成平行關係。因此，血清維生素B12可成為預測肝臟損害嚴重程度及預後的指標[29]。

肝臟與微量元素代謝的關係也極為密切。研究發現，在終末期肝病時，由於與微量元素相關結合蛋白髮生了合成紊亂，體內血清鋅、鈣、鎂、鐵含量也出現不同程度的下降，銅含量蓄積[30]。微量元素異常可導致內分泌系統紊亂，並進一步加重肝臟病變。有些微量元素參與能量代謝途徑中關鍵酶的構成，其異常進一步加重了能量代謝異常，加重營養不良。

我國終末期肝病患者主要以乙型肝炎相關慢性肝衰竭為主，大部分患者存在肝硬化基礎，在肝衰竭發病前，已存在營養不良現象。酒精性肝損害患者營養不良發生率更明顯。終末期肝病營養不良與併發症的發生及預後明顯相關[31]。營養不良的肝病患者感染、肝性腦病、腹水和靜脈曲張破裂出血等併發症的發生率更高。因此，在相應的情況下，對終末期肝病患者進行個體化、合理的營養支持不僅能滿足患者的能量需求，促進肝細胞的修復和再生，並能降低併發症的發生，改善預後。

本文選自《實用肝臟病雜誌》

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