失敗了的CENTAUR Study意味著什麼：Cenicriviroc治療NASH導致的肝臟纖維化兩年的臨床IIb期研究結果

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2017年9月22日，英國，都柏林。Allerganplc（紐約證券交易所：AGN）今天公布了CENTAUR Phase IIb研究的新數據的頂級結果，該研究支持Cenicriviroc（CVC）用於治療NASH成人肝纖維化的抗纖維化功效和安全性。來自CENTAUR研究的一年數據於2016年發布。今天發布的新數據包括持續治療兩年的患者，以及第一年接受安慰劑，然後在第二年越組接受CVC治療的患者。

https://www.allergan.com/News/News/Thomson-Reuters/New-Data-from-CENTAUR-Phase-2b-Clinical-Study-Supp

Allergan稱，來自CENTAUR IIb期臨床研究的新數據支持繼續開展Cenicriviroc（CVC）正在進行的臨床III期AURORA試驗：

來自新一年接受CVC患者隊列的肝活檢數據確認NASC纖維化患者CVC的抗纖維化活性

治療兩年的患者，CVC和安慰劑在第二年觀察到纖維化改善無顯著性差異

多數纖維化基線評分較高的患者一年至二年維持纖維化改善

安全概況與安慰劑兩年相似

在第二年期間跨越接受CVC的安慰劑患者中，接受CVC的患者中有20％與接受安慰劑的患者的13％相比，達到了減少纖維化至少一個等級的聯合終點，並沒有使NASH惡化。當僅在纖維化改善至少一個等級時，35％的CVC患者，與接受安慰劑的患者相比，達到了該終點。安慰劑交叉組的這些結果與以前公布的一年數據中所見的結果相當，並且支持CVC的抗纖維化作用。

在治療兩年的患者中，複合終點CVC與安慰劑之間無顯著性差異——纖維化減輕至少一個階段，而不增加NASH。然而，在具有較高基線纖維化評分的患者中，接受CVC的患者在兩年治療期間具有更好的療效。

CVC的安全數據在兩年的時間內與安慰劑相當。超過2％頻率的最常見的不良事件是腹瀉，頭痛，疲勞。該分析中的安全數據與一年的CENTAUR試驗結果一致。

Allergan目前正在招募患者參加2000例的CVC臨床III期研究（AURORA）。AURORA研究中的主要複合終點是在一年內減少纖維化至少一個等級，而無一例NASH惡化。該公司計划進行CENTAUR研究的額外分析，並將與監管機構討論數據，以確定是否需要研究修改。

西奈山伊坎醫學院肝臟病研究主任兼首席研究員Scott Friedman博士說：「在這項研究中，CVC已經證明了在更嚴重的NASH患者，即最需要它的患者中，具有明顯的抗纖維化作用。同樣重要的是，這種藥物在這個人群中似乎是非常安全的，同時這個研究也加強了NASH臨床研究中疾病進展的固有的異質性，突顯了我們需要更好地了解其自然病史和開發可靠的生物標誌物。CENTAUR研究成果是CVC發展的關鍵一步，並且是我們努力識別的關鍵進步有效的治療方法可以阻止或緩慢疾病進展」。

Allergan首席研發官員大衛·尼科爾森博士（Dr. David Nicholson）博士說：「這些數據證實了CVC治療一年後的安全性和抗纖維化作用，Allergan致力於推進我們的NASH治療方案，我們從這個分析中獲得了重要的洞見，將進一步支持我們在CVC方面的進展。CENTAUR試驗是首例在NASH病和肝纖維化患者中進行三次活檢，有助於我們大大了解NASH的自然病史，幫助患者提供急需的治療方案」。

非酒精性脂肪性肝病/肝炎（NAFLD/ NASH）

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明確的損肝因素外所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特徵的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化(Cirrhosis)。(註：不包括因酒精，藥物和病毒感染引起的肝炎和肝硬化)。隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現已成為歐美等發達國家和我國富裕地區慢性肝病以及肝移植的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%為NASH，後者10年內肝硬化發生率高達25%。非酒精性脂肪性肝病除可直接導致失代償期肝硬化、肝細胞癌外，還可影響其他慢性肝病的進展，並參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發病。代謝綜合征相關惡性腫瘤、動脈硬化性心腦血管疾病以及肝硬化為影響非酒精性脂肪性肝病患者生活質量和預期壽命的重要因素。因此，非酒精性脂肪性肝病是當代醫學領域的新挑戰，近期內非酒精性脂肪性肝病對人類健康的危害仍將不斷增加並且沒有有效的應對手段。

CVC作用機制

CVC是一種口服，每日一次的強效免疫調節劑，其阻斷兩種趨化因子受體CCR2和CCR5，這些受體CCR2和CCR5錯綜複雜地參與NASH的炎症和纖維化的過程，引起肝損傷，並常常導致肝硬化，肝癌或肝衰竭(圖1)。由於這種獨特的行動機制，針對驅動NASH的兩個主要引擎，即炎症和纖維化，CVC有可能在NASH的管理中發揮差異化的作用，可能成為NASH聯合治療策略的基石，既可以作為單一的藥物使用，也可以與其他靶向藥物組合使用。CVC已獲得對NASH和肝纖維化患者的快速申批途徑，這些患者發生肝硬化的風險最高。

圖1。CVC的藥理作用機制。

總結與思考

根據現有數據和思考，筆者只想指出，單一使用抗肝纖維化藥物療效恐怕有限（見擴展閱讀）。目前，來自CENTAUR的數據並未撼動，實際上加強了，原先那些思考的基礎：「降低或消除脂肪沉積即是除掉炎症的根源，除掉炎症的根源和控制已有的炎症即是避免肝細胞死亡/凋亡的良法。做到這兩點，控制和逆反纖維化便是水到渠成，事半功倍。」筆者完全贊同以下說法：CVC很有可能成為NASH聯合治療策略的基石。雖然CVC在NASH患者中單用可能會有一定的抗炎症和抗纖維化的療效，但單獨使用的效果預計會遠遜於聯合降脂葯或抗肝細胞死亡/凋亡葯一起使用的效果。相信目前Allergan打算讓單葯先獲得上市許可，然後研究組合用藥。這個策略可以說是穩紮穩打，自然遠不像Gilead Sciences那樣全面布局，大力推進組合用藥來得如疾風暴雨一般迅猛，有可能失去佔領NASH組合用藥市場的先機。

筆者思考的另一個問題是，CVC，由於其強效免疫調節作用，在特發性肺纖維化（IPF）中有沒有抗肝纖維化的效果呢？CVC的作用靶點，趨化因子受體CCR2和CCR5，與IPF上的兩個新靶點CTGF和ATX，是一個怎樣的關係呢？所有這些靶點的有效性與發生纖維化的組織與器官有關係嗎？如何選擇組合用藥呢？如果能首先在動物模型中試圖回答這些問題，無論CVC是否在IPF有療效，都會對治療廣義的纖維化疾病有不小的意義。筆者將在未來的文章中作進一步探索與解讀。

特別聲明

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