Agenovir公司CEO：瞄準HPV病毒，打開基因編輯臨床應用突破口

▎葯明康德/報道

編者按：使用深厚的病毒學專業知識和強大的靶向基因組編輯技術，Agenovir公司致力於開發新型抗病毒治療藥物，為數百萬患有破壞性持續性病毒感染的患者帶來希望。引人注目的是，這家南舊金山的創新公司正在使用 CRISPR-Cas9技術來創造由巨細胞病毒、引起宮頸癌的人乳頭瘤病毒和其他病毒感染造成的免疫系統衰弱疾病的局部治療方法。

在這些領先療法的研究開發中打頭陣的是Agenovir的總裁兼首席執行官Dirk Thye博士，他為公司帶來了20年的藥物開發經驗。Thye博士曾擔任Cidara公司首席醫學官，全面負責建立和管理藥物開發管線，包括提交了幾項新葯（ IND）申請，並將兩個項目推進到2期臨床。Thye博士曾經共同創立了Cerexa並擔任總裁，領導了頭孢噻吩（Teflaro）從pre-IND階段的開發一直到上市。Thye博士還曾任半島醫藥（Peninsula Pharmaceuticals ）的創始人和臨床開發高級副總裁（2005年由強生公司收購）。

葯明康德最近與Thye博士進行了交流，他給我們介紹了精確基因編輯的挑戰，Agenovir公司臨床方向和目標，以及實現這一新的突破性治療的益處和障礙。

本文是葯明康德「基因編輯專家獨家深度對話」的第5篇文章：

葯明康德：Thye博士，感謝您接受我們的專訪。在您看來，哪些疾病最適合用基因編輯的手段來治療？

Dirk Thye博士：基因編輯藥物的最佳治療目標是具有特定遺傳突變，病因明確的那些疾病。此外在技術上，破壞或禁用缺陷基因比用修復或替換缺陷基因更容易。Agenovir充分利用這個優勢，專註於破壞或消除人體內導致各種嚴重致命疾病的潛在病毒感染。我們公司的第一個臨床項目針對人乳頭瘤病毒（HPV），它會導致95％的女性宮頸癌，男性和女性的肛門發育不良和癌症，並且是頭頸部腫瘤越來越普遍的病因。HPV是基因編輯應用的一個有吸引力的靶標，因為它的病毒庫是局部的，可以應用局部治療，從而降低藥物遞送的複雜性。此外，破壞或消除病毒會根除導致發育不良或癌症的根本病因。

HPV16型病毒（圖片來源：Agenovir）

我們感興趣的其他病毒靶標是乙型肝炎病毒（HBV），巨細胞病毒（CMC），Epstein-Barr病毒（EBV）和單純皰疹病毒（HSV）。所有這些靶標都有共同特徵——由外源（病毒）DNA感染人類細胞引起。通過破壞或消除這種外來DNA，可以消除疾病的病因。

葯明康德：您能給我們介紹Agenovir正在使用的基因編輯方法，以及如何用來開發嗎？

Dirk Thye博士：Agenovir開發了專門針對病毒DNA的各種CRISPR核酸酶產品。這些藥物產品全都來自於周密的篩選試驗，具有最優的遺傳特異性和有效性。我們的最新臨床計劃針對的是病毒性疾病的靶標，這些藥物在傳輸上的挑戰性較低。在HPV產品中，我們使用脂質納米顆粒（LNP）對體表上皮細胞的病毒庫局部給葯，這個部位可以由醫生手動給葯，並且局部應用避免了與全身暴露相關的風險。在CMV和EBV的產品中，我們使用體外方法治療即將骨髓移植的人體細胞。而對於HBV產品，我們會系統性注射LNP，因為LNP已經證明可以有效遞送到肝臟。

Agenovir的CRISPR/Cas9複合物（圖片來源：Agenovir）

葯明康德：Agenovir的基因編輯技術平台有什麼獨特之處？

Dirk Thye博士：與基因編輯的許多典型靶標相比，我們所針對的病毒庫在技術上並不具有挑戰性。我們最新的HPV項目就是這些技術優勢的一個很好的例子。首先，我們通過對體表局部病毒庫的局部給藥方法，緩解了通常被認為是基因編輯藥物領域最大挑戰的遞送問題。遞送到可以手動給葯的小範圍部位具有明顯優勢。此外，與修正或修飾基因缺陷相反，我們專門破壞病毒DNA。這種破壞通常導致HPV感染細胞的死亡，這是一個理想的結果，因為這可能是一個會導致癌症的細胞。如果我們試圖修正基因缺陷，細胞死亡就是一種不利的結果，但是對於我們的疾病目標，細胞死亡實際上是一種期望的結果。這為我們在開發的項目的安全性和有效性提供了有意義的技術優勢。

葯明康德：您的公司有沒有全球合作夥伴關係，或者計劃尋求怎樣的合作？

Dirk Thye博士：Celgene是Agenovir的投資方。我們迄今沒有任何全球合作夥伴關係，但是希望能跟合適的醫藥公司合作來擴大我們的開發能力。除了研發資金外，合適的醫藥合作夥伴也可以帶來科學和商業方面專業知識，特別是在複雜的適應症和HBV等市場。此外，醫藥合作夥伴可能擁有與CRISPR平台具有獨一無二的協同作用的上市藥物、候選藥物或遞送技術，我們歡迎與這些公司進行交流。

葯明康德：基因編輯產品的商業化面臨哪些製造方面的挑戰？

Dirk Thye博士：主要的製造挑戰與基因編輯領域的新興和不成熟有關。RNA和藥物遞送的製造工藝與小分子藥物相比還不太發達。供應商數量相對較少，GMP製造經驗較少，大規模製造經驗有限，臨床試驗成功案例不足，都是這個領域的挑戰。然而，許多基因編輯公司已經花費了大量的時間，金錢和努力來應對這些挑戰。製造正在快速成熟，新的進步不斷發生。我樂觀地認為，隨著許多強大的公司進入該領域競爭，製造將會快速發展。

葯明康德：基因編輯療法應如何定價？

Dirk Thye博士：目前藥物的價格顯然是一個非常有爭議的話題。在基因編輯行業發展的這個節點上，還不清楚如何定價。與其他治療方式一樣，具體適應症、風險-受益分析、藥物經濟學和開發成本一直是批准藥物時考慮價格的重要因素。因為基因治療藥物的技術複雜性，除了輔助的遞送技術之外，還需要各種複雜的成分，因此初始藥物成本可能相對較高。製造和開發費用也給公司帶來很大的成本負擔。然而，基因編輯的巨大潛力，將為成本提供一個合理的藥物經濟理由。

葯明康德：使用基因編輯的方法需要克服什麼關鍵的監管問題或障礙？

Dirk Thye博士：基因編輯產品的監管途徑還沒有完全建立。然而，對於明確的非臨床需求和對臨床開發的期望，已經取得一些早期的成功和進展。對於任何新的基因編輯產品的深入研究來說，急性和長期的脫靶致突變性的可能性是一個重要問題。

另外，由於這些基因編輯產品的複雜性，它們通常由幾種組分組成，所以葯代動力學和藥效學研究也會很複雜，需要的研究模型通常不典型，不容易通過商業途徑獲得。

顯然，與所有新葯一樣，初始患者人數和適應症的風險收益比必須仔細考慮並認真評估。這對於基因編輯產品尤為重要，因為基因編輯必須考慮遺傳突變的副作用。所有新葯都存在監管挑戰，但在基因編輯的情況下，需要對這些問題採取不同的思考過程和方法。

葯明康德：基因編輯技術在未來五年會有什麼發展？

Dirk Thye博士：現在，CRISPR-Cas9的專利環境特別複雜，兩個不同的組織宣稱獲得基礎知識產權的勝利。我們認為，在未來五年里，專利形式將會變得明朗，技術許可的合理途徑也會建立。同時，在新型核酸酶、臨床前模型、生物分析測定和遞送平台等方面都將不斷發展。我們相信基因編輯技術會進入臨床試驗，其中會有成功，也會有失敗，就像任何新葯的臨床開發一樣。

對於Agenovir來說，在接下來的五年中，我們預計將會完成一個以上的適應症的臨床研究，證明我們創新療法能夠治療持久性病毒感染疾病。

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