梅毒血清固定再認識
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梅毒是由梅毒蒼白螺旋體（Treponema pallidum，Tp）引起的一種慢性、播散性、系統性性傳播疾病，可以引起流產、早產、胎兒宮內死亡、 畸形、致盲、失聰、痴呆、癱瘓、心血管破裂、死亡等嚴重後果［1］。這一古老的疾病即使在梅毒剋星——青黴素髮明後60餘年的今天仍然在威脅人們的健康和生命。世界衛生組織估計2008年有3 600萬新發梅毒病例［2］。
梅毒血清固定再認識
周平玉
作者單位：上海市皮膚病醫院性病科
據國家衛生和計劃生育委員會發布數據，近十年來梅毒居所有傳染病報告病例數前三，2016年的報病新發病例數是438 199例［3］。對於有如此嚴重後果，並且發病數如此巨大的疾病，人類對其致病性的認識卻非常有限。緣於梅毒螺旋體至今在體外還不能長時間培養，且動物致病模型相當有限，並與人感染梅毒螺旋體後的臨床進程有一定差距，給梅毒的研究帶來很大的困難。臨床上，梅毒無論從診斷到治療以及預後判斷都存在疑惑，而其中困惑我國臨床醫生最多的可能要數「血清固定」。國外對「血清固定」的研究相當有限，因為大多數專家認為這種狀態與梅毒螺旋體的持續存在可能無關［4］。由於「血清固定」在我國關係到臨床過度治療和相對治療不足，因而有必要進行討論。
一、有關「血清固定梅毒」及「梅毒血清固定」
在研究梅毒血清固定中，可能要引入一個概念就是「血清固定梅毒」。已知，梅毒的自然病程可分為自愈、處於潛伏狀態和發病。對其自然病程的判斷是基於臨床表現，直接檢測病原梅毒螺旋體和血清學檢測。其中，梅毒的自愈和潛伏狀態主要靠梅毒血清學檢測判斷。在確診感染梅毒螺旋體後，外周血非梅毒螺旋體抗原試驗起到了重要的作用。梅毒的自愈被認為被檢測者無臨床表現，且外周血非梅毒螺旋體抗原試驗自動轉陰，梅毒螺旋體試驗陽性。儘管有研究表明，即使在非梅毒螺旋體抗原試驗陰性的患者中仍有活動性梅毒的可能［5］，因此建議對任何確診感染梅毒螺旋體的患者進行治療。潛伏感染是指患者無臨床表現，但外周血非梅毒螺旋體抗原試驗及梅毒螺旋體抗原試驗均陽性。若患者感染梅毒螺旋體的時間較長（晚期潛伏），就診時就可以認同為「血清固定」狀態，這時，無論如何治療，患者外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度將始終維持在一定範圍內。因此在沒有開始治療前這些患者是「血清固定梅毒」，治療後呈現「梅毒血清固定」狀態。我們前期大樣本的研究表明，在外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度同等水平下，潛伏梅毒中神經梅毒的比例遠高於二期梅毒［6］。因此建議對潛伏梅毒患者應先排除神經梅毒後再作規範化治療，因為神經梅毒預後的判斷不僅基於血清學檢測，更是基於腦脊液檢測結果。美國疾病預防控制中心的性傳播疾病治療指南中有關梅毒章節也指出，建議在不明病期和晚期潛伏梅毒患者中行腦脊液檢測以排除神經梅毒［7］。規範治療 「血清固定梅毒」後，可使我們判斷梅毒血清固定更科學，而後者，我們認為是梅毒經過正規治療後的一種梅毒螺旋體感染過程中的特有免疫狀態，這種狀態無需進一步治療。
二、有關「梅毒血清固定」中的基本要素解讀
對「梅毒血清固定」的認識有多種見解，人們試圖從致病機制對其定義進行解釋。但事實上，我們對梅毒的致病機制尚不清楚，對「梅毒血清固定」的機制就知之更少了，目前的研究均是基於臨床現象的一些描述性研究，距揭示致病機制還相差甚遠［8?11］，但這些研究均是有益的探索，對今後闡明致病機制是必要的。對於「梅毒血清固定」有一點共識，即梅毒患者經過正規驅梅治療並排除了再感染可能後，其非梅毒螺旋體血清學試驗在規定隨訪的時間內不轉陰。筆者認為有以下三大基本要素要明確。
1. 明確治療前梅毒病期和類型：由於不同病期和類型的梅毒治療方案不同，其預後判斷指標也不一樣，因此，治療前明確患者的病期和類型十分重要。晚期梅毒治療後更傾向於非梅毒螺旋體抗原試驗不轉陰［12］；即使是同一病期的梅毒，例如早期梅毒，由於梅毒分期的時間跨度大，因此，僅根據梅毒的分期來判斷梅毒非梅毒螺旋體抗原試驗不轉陰不夠，病程長短對於患者的治療後非梅毒螺旋體抗原試驗陰轉中起到重要作用。我們尚未發表的研究發現，一期梅毒病程 < 2周在驅梅治療後3個月時RPR轉陰率可達100% ，病程 > 3周12個月時RPR轉陰率才達95.7%。同樣在二期梅毒中，病程 < 3個月的患者一年內RPR轉陰率高於病程 > 3個月的患者。1981年至1987年Romanowski等［13］對Alberta地區接受驅梅治療的所有患者的隨訪資料也顯示出：病程越長，RPR轉陰所需時間越長，轉陰率越低。如一旦確證為神經梅毒，無論是否處於感染早期，血清學並不完全是其判斷預後的指標，腦脊液才是神經梅毒的判愈指標，而「真正的早期梅毒」（排除神經梅毒後）在正規治療後其非梅毒螺旋體血清學試驗大多可轉陰［14］，因此治療前對於病期、類型的正確判斷很重要。
2. 明確梅毒的正規治療方案：何為梅毒的正規治療？正規驅梅治療必須基於梅毒病期、類型的正確診斷，而若將早期梅毒中的無癥狀神經梅毒或腦膜血管梅毒等按早期梅毒治療，就是非正規驅梅治療，為以後梅毒的判愈留下隱患。不明病期潛伏梅毒、晚期潛伏梅毒、晚期梅毒、心血管梅毒、骨梅毒、其他內臟及眼梅毒等均建議先排除神經梅毒。對神經梅毒的治療是目前療程最長、劑量最大的治療方案，基本能覆蓋治療所有內臟梅毒，但神經梅毒的治療需要持續2周的每日每4小時1次300 ~ 400萬U水劑青黴素靜脈滴注，後續還建議苄星青黴素240萬U每周1次肌內注射治療3周。一方面患者需要住院治療的費用較大，另一方面，大劑量青黴素導致的不良反應也不容忽視［15］，因此，建議在明確診斷的前提下選擇最適治療方案才是正規驅梅治療的關鍵。
3. 明確 「梅毒血清固定」的判斷時間：正規治療後梅毒患者究竟經過多少時間隨訪可判斷為「梅毒血清固定」目前國內外均無統一的標準。由於梅毒螺旋體致病的複雜性，對梅毒預後的判斷至今尚無十分可靠的方法，目前主要依據經正規驅梅治療後梅毒患者的臨床表現及外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度下降情況來判斷預後，但這一經典的判愈標準也正在受到挑戰［16］。我國梅毒判愈的經典隨訪期為3年，該法比較安全，但隨訪時間長，患者依從性差。我們曾經建議通過現有的檢測手段合理判斷梅毒預後，如何在最適時間內作出重複治療判斷，使患者既不至於過度治療，又不延誤最適治療時機［17］。但對判斷梅毒血清固定我們建議宜適當放寬時間，至少應同我國建議的梅毒治療後的隨訪時間相一致，即到終止隨訪（3年）的時點，同時在排除神經梅毒後才判定梅毒血清固定比較合適，而一旦判定為梅毒血清固定，就意味著患者無需再進一步治療。有學者建議對孕婦梅毒血清固定再治療［18］，而我們的前期觀察顯示，孕前經過正規驅梅治療的梅毒血清固定孕婦，即使孕期未經治療，所生嬰兒均為非梅毒兒。因此即使是梅毒血清固定的孕婦，也無證據表明需要進一步治療。基於梅毒血清固定的原因基本不明，不建議用「免疫治療」，或尋求其他「有效的」治療方法，盲目治療對患者的心身傷害極大。
三、外周血非梅毒螺旋體抗原試驗的滴度與「梅毒血清固定」
大多數學者認為：梅毒患者經過驅梅正規治療後，其外周血非梅毒螺旋體抗原試驗長時間維持在低滴度水平，甚至終生不轉陰，目前對於「低滴度」認可度較高的上限是1∶8［16，18］。而臨床上有些梅毒患者經過正規治療後其外周血非梅毒螺旋體抗原試驗長時間維持在高滴度上，腦脊液檢測缺乏神經梅毒證據，此外這些患者即使參照神經梅毒治療，也排除了再感染可能，其血清非梅毒螺旋體抗原試驗仍長時間維持在高滴度上，且隨訪中未出現梅毒相關的臨床表現。若將這一部分非梅毒螺旋體抗原試驗高滴度的患者排除在梅毒血清固定之外，將如何定義這類患者？因此，我們認為不能以非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低做為梅毒血清固定的判斷依據。判斷梅毒血清固定的前提是經過驅梅正規治療後醫務人員判斷無需再治療的狀態，若懷疑患者有神經梅毒、再感染或治療不正規，應進行相應處理後再判斷，一旦確認梅毒血清固定，即認為無需治療，與外周血非梅毒螺旋體抗原試驗滴度高低無關。血清非梅毒螺旋體抗原試驗滴度高低與病情嚴重程度及預後往往不平行。我們臨床上常見到，晚期神經梅毒中的脊髓癆患者血清滴度並不高，卻有嚴重的臨床癥狀。
四、梅毒血清固定可能是機體的一種特定免疫狀態而非梅毒螺旋體的持續存在
有關梅毒血清固定的成因基本認為與治療失敗、治療劑量不足、重複感染以及機體免疫狀態相關。在判斷梅毒血清固定前應先排除治療失敗、治療劑量不足、再感染以及內臟受累等因素。而真正無法判斷的是：究竟是怎樣的機體免疫狀態導致了梅毒血清固定？這一現象是否與機體仍然存在梅毒螺旋體相關？
人們如此關注梅毒血清固定是源於沿用非梅毒螺旋體抗原試驗來評價驅梅治療療效。已知非梅毒螺旋體抗原試驗採用的抗原主要是由受損組織釋放的心磷脂組成，而早期梅毒階段大量的螺旋體感染導致組織廣泛受損而呈現高滴度的試驗結果。驅梅治療後組織受損減少或停止，高滴度的非梅毒螺旋體抗體可在較短的時間內下降，伴隨臨床癥狀（皮損等）消退，因此認為在早期梅毒，非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低與梅毒的活動度相關，用驅梅治療後滴度的下降程度或轉陰來判斷預後可能可行。而梅毒螺旋體長期持續感染的晚期梅毒及晚期潛伏梅毒可能牽涉更複雜的抗感染免疫問題。研究顯示，機體的細胞及體液免疫均參與了清除梅毒螺旋體的過程［8?11］，過度激活的機體免疫也可能導致組織的免疫損傷。研究證實，一些慢性感染性疾病及自身免疫性疾病患者的外周血中存在抗心磷脂抗體，而這些抗體的存在與疾病的活動性無關。梅毒也存在慢性感染病程，慢性感染狀態下或治療後非梅毒螺旋體抗原試驗滴度的高低與梅毒的活動度是否相關尚需進一步研究證實。將非梅毒螺旋體抗原試驗滴度是否下降用來判斷潛伏梅毒和晚期梅毒的預後可能欠妥當。
五、結語
梅毒血清固定從臨床到基礎有太多的未知，深入研究梅毒血清固定的發病機制有利於制定梅毒診療新策略。基於目前認知，我們認為判斷梅毒血清固定應先排除治療不規範和再感染，梅毒血清固定是一種梅毒螺旋體感染過程中的特有免疫狀態，增加治療劑量和次數並不能改變其血清學非梅毒螺旋體抗原試驗滴度不下降的事實，因此無需過度治療。
參 考 文 獻（略）
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.021
《中華皮膚科雜誌》，2017，50（5）：379-381
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