癌細胞太狡猾？這一次，科學家決定主動出擊！

作者：鬼谷藏龍

編輯：婉珺

癌症的可怕估計不需要我多做介紹了。

不是我軍不給力

無奈癌症太狡猾

人類這一百年來新的醫學技術可謂層出不窮，征服了那麼多一度收割無數人命的疾病，卻為何至今還不能動得了癌症分毫呢？

其實原因很簡單，癌症並不是一種疾病。許多人可能都聽說過，癌症源於一些基因突變，但是更確切地說，癌症是細胞層面上的進化。總有那麼一些基因突變，會讓細胞突破身體的監管，開始肆意分裂，留下大量的後代，而這些後代又會在原來的基礎上積累更多基因突變。人類有千千萬萬的基因，細胞就能有遠多於千千萬萬的突變，這不計其數的突變彼此再排列組合就會有恆河沙數的變化。無論是人體自身的抗癌機制，還是現代醫學技術的干預，對癌細胞來說都不過是某種「物競天擇」而已，殺死的都是弱者，而殺不死的必定會更強大。任何有限的手段在這種無窮無盡的變化面前，都會遭到癌症那窮舉法般的暴力破解。

不過反過來說，縱然癌症有無數可能的基因突變，但是具體到某一個病例身上，在癌症早期基因突變的種類相對還是比較有限的，如果可以針對每個患者具體的基因突變情況，對症下藥制定專門的治療方案，那麼理論上還是有可能在癌症早期將癌細胞一波團滅的，這個思路就是時下比較熱門的「個性化醫療」。

雖然「個性化醫療」的願景很美好，但就目前而言依舊是困難重重。圖片來自flickr

想法是不錯，但是實際操作的時候就是另一回事了，基因突變是非常隨機的，從這個角度來說，世界上沒有任何兩例完全相同的癌症，醫生永遠也不知道下一個癌症病人身上會有怎樣的基因突變，這種基因突變又是否可以套用以前的治療手段。一方面張三的成功經驗沒準會要了李四的命，而另一方面如果等到發現一種基因突變以後才去從頭開發治療方案，病人可等不起這漫長的研發周期。

跳出「貓鼠遊戲」

這種「被動防禦」式的研究，只會讓科學家在和癌症的貓鼠遊戲中永遠跑在後面，因此，來自耶魯大學系統生物研究所的陳斯迪教授與來自瑞士巴塞爾大學的蘭德爾·普拉特（Randall J Platt）教授決定「主動出擊」，跑贏癌症，防患於未然。這項研究發表在了最新一期的《自然·神經科學》（Nature Neuroscience）上。

之所以發表在神經學期刊上，是因為他們選擇了膠質母細胞瘤，也差不多相當於我們一般所說的腦癌作為他們的研究對象。陳教授在接受果殼網採訪時說：「膠質母細胞瘤是目前最惡性的腫瘤之一，它發生在腦部，導致很難治療，目前體內篩選技術在腦組織很難進行，所以我們決定攻克這個難題。」

在此之前，科學家通過臨床研究資料已經知道，很多腦癌病人的腫瘤中都有一些特定的基因突變，但是究竟怎樣的基因突變組合是引發腦癌的必要條件，那些看似「不必要」的基因突變又對腦癌有著怎樣的意義，卻依舊難以解答。

兵法有雲，知己知彼百戰不殆。想要打敗敵人，就要先了解敵人，學會用敵人的思路去分析問題。而陳教授便是如此，他們所做的相當於是在小鼠體內重現了癌症的進化。他們人為給小鼠的大腦引入大量隨機的基因突變，然後讓這些帶著不同基因突變的腦細胞在小鼠腦中自由競爭，等小鼠長出腫瘤以後，分析一下腫瘤細胞的基因，就能知道怎樣的基因突變會導致怎樣的腫瘤了。

陳斯迪教授的團隊在小鼠腦中誘導產生的膠質母細胞瘤，圖片來自參考資料。

能攬瓷器活

必有金剛鑽

當然，等細胞自發基因突變肯定是太緩慢了，他們需要加速這個「進化過程」，為此，他們用到了一種大致可以叫做「CRSPR建立隨機突變庫篩選」的技術。

通俗來說，首先有一種很強的基因編輯技術叫做CRISPR/Cas9，這個系統由兩部分構成，一個是可以引入基因突變的Cas9蛋白，一個是可以精確定位特定基因位置的SgRNA，Cas9蛋白與SgRNA相結合就能非常精確地在特定的基因上製造基因突變。如果Cas9蛋白和一個SgRNA相結合，那麼就只能在一個基因上製造突變，而如果把Cas9蛋白和一大堆不同的SgRNA相結合，那麼Cas9就有可能在很多基因上都製造出基因突變。不過如果SgRNA非常多的話，Cas9蛋白不太可能和每個SgRNA都結合一遍，所以產生的基因突變就有了很大的隨機性。

不過縱使CRISPR/Cas9有千般好，它本質上也就是一些生物大分子，將這些物質安全高效地運送到小鼠的腦細胞內可沒那麼容易。不過這問題難不倒科學家們，他們採用了一種非常經典的工具，那就是病毒。所謂病毒基本上就是一堆被蛋白質打包起來的遺傳物質，再通俗點就是一份「基因快遞包裹」。我們知道有的恐怖分子會郵寄所謂的「炸彈包裹」，好多人傻乎乎的也忘了自己最近有沒有剁手，一看地址收件人都對，包裹一拆就悲劇了。病毒也是一樣，它的蛋白質外殼就像是快遞包裹，上頭寫著給細胞識別的收件人信息，大部分細胞也不會比人聰明到哪去，結果就把病毒的致病基因吸收了進去。

雖說欺騙這些老實巴交的細胞好像不太厚道，但是病毒這特性倒是幫了科學家大忙，通過一些技術手段，科學家可以把病毒當中會導致細胞生病的「壞基因」給換成別的基因，這樣病毒也就「浪子回頭」，成了真正意義上的快遞小哥。在這項研究中，陳教授的團隊使用了一種特別適合給神經細胞「送快遞」的病毒，腺相關病毒（AAV）。他們將能夠表達他們這套CRISPR/Cas9系統的基因包裝到AAV中，就能讓小鼠的腦細胞出現他們所需的突變了。

該項研究的技術路線示意圖。圖片編譯自參考資料。

如果你覺得上面那些專業解釋太複雜，那你只要知道他們的這個方法可以讓小鼠大腦產生隨機基因突變，從而製造出各種各樣的腦癌就行了。

陳教授曾在張鋒麾下做過一段時間訪問博士後，對於CRSPR相關的技術自然是瞭然於胸（本次研究也得到了張鋒的幫助）。利用這種方法，他就可以脫離現實的病人，直接在小鼠身上製造出尚未被充分報道的癌症病例。

除此之外，陳教授還想知道基因突變的種類與組合是否還會影響癌症治療的效果，為此他使用了類似的方法，同時在癌細胞的「進化」中引入了現代醫學干預，比如說他給一些小鼠使用了一種叫做替莫唑胺（temozolomide）的化療藥物，在這種狀況下還能「脫穎而出」的癌細胞就必定包含可以對抗這種治療方案的基因突變。

理論上講，類似的方案也可以用於評估其它治療方案的適用範圍，從而幫助醫生找到最合理的應對手段。陳教授說：「這個新方法能夠直接應用於藥物－基因共同篩選或者雙向篩選，有利於直接發現在體內的變異特異性藥物應答，我們現有的工作已經發現幾個基因在膠質母細胞瘤影響化療效果。」

隨著CRISPR/Cas9等新技術的進步與成熟，類似的方法也將有更加廣闊的應用空間。除了腦癌以外，陳斯迪教授坦言，他們也已經在其它癌症，乃至是癌症以外的疾病上嘗試類似的思路，未來或許還會有更多的突破。

陳教授說：「幾年前，CRISPR技術帶來了目前21世紀最偉大的基礎生命科學的突破，同時，癌症研究因為免疫療法的興起，已經帶來了另一項臨床醫學的革命。許多十幾年前的絕症，比如黑色素瘤、肺癌和好幾種類型的白血病，在某些特定人群里已經有很好的療效。這兩項技術的結合將會給生命科學和醫學的研究帶來一場全新的革命，幫助人類向攻克癌症邁出新的一步。」

儘管就目前而言，科學家還不至於馬上跑贏癌症，但是隨著新技術的進步，至少他們已經開始跑了。找到致病根源，也許就是萬里長征的第一步。

作者名片

排版：曉嵐

圖片來源：123RF

參考資料：

Chow, R. D., Guzman, C. D., Wang, G., Schmidt, F., Youngblood, M. W., Ye, L., ... Platt R.J. & Chen S.. (2017). AAV-mediated direct in vivo CRISPR screen identifies functional suppressors in glioblastoma. Nature neuroscience.

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本文來自果殼網

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